Diabetes: ChREBP通过调节L-型丙酮酸激酶，保护肝脏免受果糖诱导的糖原性肝病

流行病学研究表明，膳食果糖的长期过量摄入与代谢综合征的发病机制密切相关，过量的果糖摄入会导致ATP不可控制的消耗和中间代谢物的积累，给代谢稳态带来很大的压力。肝脏可能在清除饮食中过量的果糖方面发挥重要作用。然而，肝脏应对这种果糖诱导的代谢应激的机制还不完全清楚。

碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）是调节碳水化合物代谢和脂肪生成的主要转录因子之一。ChREBP的种系缺失导致肝糖原积累，肝糖酵解和脂肪生成缺陷。到目前为止，肝脏ChREBP在处理过量膳食果糖中的功能意义仍未明确。

2020年1月，海军军医大学、天津医科大学、上海交通大学、中国科学院遗传与发育生物学研究所、加州大学洛杉矶分校的相关研究人员在《Diabetes》上发表了题为“ChREBP通过调节L-型丙酮酸激酶，保护肝脏免受果糖诱导的糖原性肝病”的研究论文，阐述了肝脏ChREBP在果糖诱导的代谢应激时的保护机制。

为了探索肝脏ChREBP的体内功能，研究人员首先成功建立了肝脏特异性ChREBP敲除ChLO小鼠模型，并支持ChREBP在肝脏糖酵解和脂肪生成中的关键作用（图1）。

图1. ChLO小鼠肝脏从头脂肪生成受损。

随后，研究人员探究了肝脏ChREBP在果糖代谢中的作用，发现肝脏ChREBP对果糖的耐受性并不重要。果糖诱导的ChLO小鼠肝毒性与糖原超载有关，没有明显的细胞死亡、炎症、内质网应激或纤维化（图2），而这些与糖原性肝病类似。

图2. 果糖诱导ChLO小鼠肝毒性和大量肝糖原积累。

接着，研究人员进一步研究肝脏ChREBP缺乏症引起糖原积累的机制，发现突变小鼠肝糖原的积累可能是由于摄食时葡萄糖-6-磷酸（G-6-P）增加的变构效应，而不是糖原合成酶（GS）或糖原磷酸化酶丰度或其活性/磷酸化状态的改变（图3）。ChREBP除了调节肝糖原代谢外，还调节肝脏ATP稳态，在没有ChREBP的情况下，受损的ATP稳态可能是果糖诱导肝毒性的一个促进因素（图4）。

图3. 没有ChREBP时肝糖原合成增强。

在对ChREBP保护机体免受果糖诱导肝毒性的分子机制的研究中，研究人员发现，肝脏中ChREBP靶基因LPK的表达和果糖激活需要ChREBP，Pklr是一个受ChREBP高度调控的果糖应答基因，可能是果糖代谢的一个检查点，从而控制糖酵解和ATP的产生（图5）。

鉴于LPK对果糖高度敏感并对糖酵解至关重要，研究人员认为其缺陷可能是导致ChLO小鼠果糖诱导的糖原性肝病的重要因素，并验证了这一假设，发现LPK过表达挽救了果糖诱导的ChLO小鼠肝脏损伤（图6）。该研究表明，在没有ChREBP的情况下，LPK的表达受到很大程度的抑制，或至少部分抑制，是果糖导致肝糖原超载、ATP下降的肝毒性的原因(图7)。

图6. L-PK过表达可恢复ATP稳态，挽救果糖诱导的ChREBP缺陷小鼠肝脏损伤。

该研究发现确立了肝脏ChREBP在应对肝脏果糖应激和通过调节LPK保护肝脏免受肝毒性方面的关键作用。