ARS: Nrf2通过增加脂肪生成和减少脂肪分解来调节氧化应激诱导的脂肪细胞中的脂质积累

肥胖是一个重大的公共健康问题，因为它增加了许多代谢并发症的风险，包括2型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、高血压、冠心病和癌症。这种疾病的特征是脂肪组织的增大，以脂滴的形式储存多余的甘油三酯。维持正常的脂肪生成对脂质储存和控制肥胖很重要。除了过度消耗高能量营养素外，肥胖还受到细胞氧化还原状态的影响。慢性营养不良和高脂肪/高碳水化合物膳食是导致肥胖的主要原因，它们诱导脂肪组织产生氧化应激。氧化应激可能通过诱导脂肪形成过程中复杂的功能和代谢失调及改变，在调节脂肪细胞脂质代谢中起着关键作用，但其分子机制尚不清楚。

核因子E2相关因子2（Nrf2）在调节细胞对氧化应激的保护反应中发挥重要作用。在基础条件下，Nrf2通过巯基与Kelch样的ECH相关蛋白1 (Keap1)的相互作用而隔离于细胞质中。氧化应激反应下，Nrf2与Keap1分离，转移到细胞核，启动抗氧化基因的转录。最近的研究表明，Nrf2除了在氧化应激保护中发挥重要作用外，还可能在调节脂肪细胞的脂质代谢中发挥关键作用。

2019年11月，吉林大学李心慰课题组联合云南农业大学、中科院遗传与发育生物学研究所的相关研究人员在《Antioxidants & Redox Signaling》杂志发表了题为“Nrf2通过增加脂肪生成和减少脂肪分解来调节氧化应激诱导的脂肪细胞中的脂质积累”的研究论文，阐述了Nrf2在氧化应激与脂肪细胞诱导脂质积累之间的关联作用。

研究人员首先发现，肥胖小鼠的白色脂肪组织的氧化应激增加（图1）。为了探讨脂肪积累的潜在机制，研究人员分析了与脂质代谢相关的各种基因的表达，发现高脂饲料喂养的小鼠白色脂肪组织中脂肪生成增加，脂肪分解抑制。鉴于肥胖与脂肪质量的增加和氧化应激的增加相关，研究人员随后探讨了氧化应激在脂肪细胞脂代谢中的作用，发现氧化应激通过增加脂质合成分子的表达，降低脂质分解分子的表达，促进3T3-L1脂肪细胞的脂质积累（图2）。

图1. 肥胖小鼠白色脂肪组织的氧化应激和脂质生成增加

图2. 氧化应激诱导脂肪细胞脂质积累

已有研究表明Nrf2参与调节脂肪细胞的脂质代谢。因此，研究人员随后探讨了Nrf2在体内和体外的表达。数据表明Nrf2在氧化应激条件下在脂肪组织(体内)和脂肪细胞(体外)中均有高表达（图3）。为了检测Nrf2是否介导了氧化应激诱导的3T3-L1脂肪细胞的脂质积累，研究人员在3T3-L1细胞中进行了内源性Nrf2的敲除对照实验，结果表明，Nrf2是3T3-L1脂肪细胞氧化应激诱导的脂质积累所必需的（图3）。

接着，研究人员研究了Nrf2在脂肪组织脂质代谢中的作用。结果显示，Nrf2敲除小鼠通过增加脂质合成分子的表达、减少脂质分解分子的表达以及抑制前脂肪细胞分化来抑制脂肪组织的扩张（图4）。

为了排除Nrf2缺乏对脂质代谢的非特异性影响，研究人员从WT或Nrf2敲除小鼠中分离出原代脂肪细胞，并对转染Nrf2表达质粒的Nrf2缺乏脂肪细胞进行了拯救实验。结果表明Nrf2在一定程度上介导了氧化应激诱导的小鼠原代脂肪细胞的脂质积累（图4）。Nrf2敲除的脂肪细胞不耦合呼吸可能增加，而UCP1表达上调可能是Nrf2敲除小鼠能量变化的原因（图4）。

之前的体内和体外结果表明，Nrf2介导氧化应激诱导的脂肪生成。接着，研究人员研究了它的潜在机制。结果表明，氧化应激增加了Nrf2向SRBEP-1启动子的募集，并增加SREBP-1介导的脂肪生成（图5）。此外，氧化应激诱导的Nrf2激活通过PKA途径抑制脂肪细胞脂解（图6）。

图5. Nrf2介导SREBP-1的反式激活并被招募到SREBP-1中

最后，研究人员验证了在小鼠模型系统中的该发现也适用于人类脂肪细胞。研究人员分析了Nrf2在人多能脂肪源性干细胞氧化应激条件下调节脂质积累的作用。结果表明，Nrf2通过与SREBP-1相互作用介导氧化应激诱导的脂肪生成（图7）。此外，肥胖人群脂肪组织中氧化应激和Nrf2表达的增加，关键脂类合成分子表达上调，关键脂解分子表达下调（图8）。

图7. Nrf2介导的氧化应激诱导人脂肪细胞的脂肪生成

该研究工作表明Nrf2的功能超出了其调节氧化应激的作用。Nrf2是一个关键的信号节点，它将氧化应激与脂肪组织中脂肪积累的诱导联系起来。氧化应激下Nrf2的激活通过激活SREBP -1介导的脂肪生成和抑制PKA介导的脂肪分解来促进脂肪细胞的脂质积累。Nrf2是氧化应激诱导的肥胖所必需的，其在脂质代谢中的作用对肥胖的治疗具有重要意义。