Nature Metabolism: 1-脱氧二氢神经酰胺通过抑制伴侣蛋白介导的蛋白质折叠导致缺氧死亡
氧气是大多数动物生存所必需的。在人类中，缺氧引起的组织损伤是全世界死亡的头号原因。虽然我们的脑细胞和心肌细胞在没有氧气的情况下只能存活几分钟，但其他动物已经适应了更长的缺氧期。秀丽隐杆线虫可以进入假死低代谢状态，通过减慢新陈代谢、发育和能量消耗在缺氧条件下存活数天。这使得这种蠕虫成为研究缺氧引起的新陈代谢和细胞生物学变化的理想模型。致命的或使人衰弱的缺血再灌注损伤是由于组织供血不足，导致缺氧(缺血)，引起代谢和细胞生物学变化。当血流和氧气供应恢复(再灌注)时，这些最初的改变会引发随后的细胞损伤，导致组织损伤和死亡。
鞘脂类的膜脂包括几个生物活性小分子，参与生长控制、细胞迁移、炎症和许多应激反应。从头神经鞘脂类生物合成始于丝氨酸棕榈酰辅酶A转移酶(SPT) 将丝氨酸与酰基辅酶A缩合产生3-酮基-鞘氨醇，随后被酮基还原酶还原为二氢神经鞘氨醇。二氢神经鞘氨醇在神经酰胺合酶（Ceramide synthases, CerSs)作用下产生二氢神经酰胺(DHCer)，经去饱和形成神经酰胺。神经鞘脂类物质参与缺氧损伤，但其病理机制尚不清楚。
2019年10月，日内瓦大学、法国国立卫生研究院、洛桑大学的相关研究人员在《Nature Metabolism》上发表了题为“1-脱氧二氢神经酰胺通过抑制伴侣蛋白介导的蛋白质折叠导致缺氧死亡”的研究论文，进一步阐述了缺氧死亡的确切分子种类及其病理机制。
研究人员此前的研究已经证明，在秀丽隐杆线虫中，神经酰胺合成酶HYL-2在缺氧-复氧过程中起保护作用。野生型动物可以在缺氧条件下生存3天，而hyl-2突变型蠕虫对缺氧非常敏感，在缺氧2天后再复氧1天就会死于大面积坏死。在此，研究人员首先探索了导致hyl-2突变体缺氧-复氧超敏反应的相关鞘脂种类，发现缺氧相关的损伤引起非经典鞘脂1-脱氧二氢神经酰胺（DoxDHCer）的积累, DoxDHCer的积累会导致缺氧过敏,诱导死亡（图1）。
图1. 对缺氧症敏感的蠕虫CerS突变体积累非典型的DoxDHCer
接着，研究人员测试了缺氧状态下DoxDHCer的积累是如何产生的。发现在秀丽隐杆线虫中，缺氧导致丙氨酸对丝氨酸的不平衡，从而导致DoxDHCer前体DoxSa产量的增加和鞘氨醇产量的下降。DoxSa被进一步代谢，导致DoxDHCer的积累（图2）。
图2. 缺氧代谢导致致命的非典型的1-脱氧鞘脂的产生
随后，研究人员发现CerSs具有鞘氨醇碱基特异性，不同的CerSs具有不同的能力将DoxSa转化为DoxDHCer，这就是为什么hyl-2突变体表现出更高水平的DoxDHCer。DoxDHCer水平的增加引起酵母细胞生长停滞，而降低DoxDHCer的水平可以防止暴露在缺氧-再氧化环境中的蠕虫死亡（图3）。
图3. 由特定的CerSs产生的DoxDHCer对酵母和蠕虫是致命的
此外，在使用缺血再灌注心脏损伤的活体小鼠模型研究中，研究人员发现，缺血再灌注导致鞘脂质的产生普遍上调，缺血期间SPT的抑制具有心脏保护作用，而增加DoxDHCer水平足以加重小鼠心脏缺血再灌注损伤（图4）。
图4. 非标准DoxDHCer足以引起小鼠心脏缺血再灌注损伤
研究人员更深入地研究其内在分子机制，发现DoxDHCer损害细胞胞质伴侣蛋白TRiC (TCP-1环复合物，亦称CCT，指含有TCP-1的伴侣蛋白)的功能，导致蛋白质错误折叠和肌动蛋白聚集体的形成，最终导致细胞死亡（图5）。而在缺血再灌注损伤期间，TRiC同样也是DoxDHCer的靶点（图6）。
图5. 胞质伴侣蛋白TRiC是非典型的1-脱氧鞘脂质的靶点
图6. 缺血再灌注可导致TRiC的DoxDHCer依赖性损伤
鞘脂是真核细胞的基本组成成分之一。1-脱氧鞘脂在结构上不同于典型的鞘脂，因为它们缺乏必需的C1-OH基团。此外，1-脱氧鞘脂的合成也是由丝氨酸-棕榈酰转移酶启动，但使用丙氨酸作为底物（常规鞘脂合成的底物是丝氨酸）。脱氧鞘脂在结构上不同于典型的鞘脂，因为它们缺乏必需的C1-OH基团。此外，1-脱氧鞘脂的合成也是由丝氨酸-棕榈酰转移酶启动，但使用丙氨酸作为底物（常规鞘脂合成的底物是丝氨酸）。1-脱氧鞘脂不能转化为复杂的鞘脂，也不能通过典型分解代谢途径被降解。过去10年中的多个研究表明，1-脱氧鞘脂诱导线粒体断裂和功能障碍，损害细胞骨架动力学和调节；病理上升高的1-脱氧核糖与几种疾病有关(2型糖尿病，HSAN1， GSD1a/bdiseases; von Gierke disease等)；脱氧鞘脂不能转化为复杂的鞘脂，也不能通过典型分解代谢途径被降解。过去10年中的多个研究表明，1-脱氧鞘脂诱导线粒体断裂和功能障碍，损害细胞骨架动力学和调节；病理上升高的1-脱氧核糖与几种疾病有关(2型糖尿病，HSAN1， GSD1a/bdiseases; von Gierke disease等)；1-脱氧鞘磷脂的病理学升高是1型遗传性感觉和自主神经病变（HSAN1）发病机制，而补充L-丝氨酸在临床上被证明是一种有效的治疗。这篇文章的发现表明脱氧二氢神经酰胺的合成会引起组织坏死的发生，脂质的质谱分析发现该脂质在没有氧气的情况下积累, 脱氧二氢神经酰胺大量增加导致细胞的细胞骨架和线粒体正常功能的缺陷，从而引起组织坏死。该研究揭示了缺氧过程中的关键代谢变化，并为避免组织损伤和死亡及靶向药物开发提供了新的策略。
