Biomolecules：脂质分析揭示β3-肾上腺素刺激白色脂肪组织的褐变异质性

白色脂肪组织(White adipose tissue ,WAT)和棕色脂肪组织(brown adipose tissue ,BAT)是两种常见的脂肪组织，它们对维持代谢平衡至关重要。WAT通常分为皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue ,SAT)和内脏脂肪组织(visceral adipose tissue ,VAT)。WAT的褐色重塑，即WAT中褐色脂肪细胞的出现，将WAT转变为能量处理库而不是能量储存站，WAT褐变对代谢疾病有有益的影响。SAT对褐变高度敏感，而VAT对褐变具有抗性。到目前为止，这些机制还没有被很好地理解。因此，为了促进WAT褐变，进一步阐明SAT和VAT的褐变异质性至关重要。

脂质是重要的生物分子，具有多种重要的生物学功能，可以通过脂质组学来识别和定量不同种类脂质。在过去的十年里，脂质组学分析已经被用于研究饮食、运动或冷暴露对WAT的影响，尤其是SAT和BAT。然而，很少有研究关注VAT，这一重要的致病脂肪组织。特别是，尚未研究SAT和VAT在脂质组学特征上的褐变差异，更不用说脂质生物标志物了。鉴于脂肪组织受到神经支配，交感神经系统的激活减少了脂肪储存，这主要归因于产热β3-肾上腺素受体，了解CL316,243诱导的褐色重塑中SAT和VAT在脂质组学适应性方面的差异，可以更好地了解WAT褐变的异质机制，这是克服VAT褐变抗性的前提。

    2019年9月，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所、伊利诺伊大学芝加哥分校医学院、中国科学院遗传与发育生物学研究所、广东医科大学药学院的相关研究人员在《Biomolecules》上发表了题为“脂质分析揭示β3-肾上腺素刺激白色脂肪组织的褐变异质性”的研究论文。图1是本研究实验设计示意图。

图1.实验设计示意图

研究人员首先检测了β3-肾上腺素激动剂CL316,243对代谢重构的影响。发现CL316,243改善了全身代谢，诱导了VAT和SAT的褐变异质性（图2）。

图2.肾上腺素能刺激引起WAT褐变异质性，改善全身代谢。

接着，为了深入了解β3-肾上腺素激动剂诱导的褐变转导异质性，研究人员采用高覆盖率靶向多反应监测（Multiple reaction monitoring,MRM）脂质代谢产物检测方法，对VAT和SAT中的脂质代谢产物进行广泛检测。发现肾上腺素刺激引起的VAT和SAT的褐变异质性表现为脂质含量和组分的明显差异（图3）。

图3. 在CL316243治疗后，VAT和SAT中脂类总成分发生了变化。

随后，研究人员发现，在肾上腺素褐变诱导下，VAT经历了不同于SAT的甘油酯代谢重构。肾上腺素刺激不同程度地影响VAT和SAT中甘油酯的含量（图4），并且VAT中的甘油磷脂种类丰度提高比SAT中多（图5）。

图4.暴露于CL316,243对VAT和SAT中的甘油酯含量有不同程度的影响。

图5.肾上腺素刺激使VAT中的甘油磷脂种类丰度提高比SAT中多。

此外，鞘脂代谢分析显示，CL316,243增加了VAT中的鞘脂，而SAT中没有发生变化（图6）。这种差异可能是未来解决褐变异质性的线索。

图6.CL316243增加了VAT中的鞘脂而SAT中无变化。

最后，研究人员发现，在VAT和SAT中，心磷脂均被CL316,243升高（图7）。研究人员还确定了一些种类的心磷脂作为WAT褐变的重要潜在生物标志物，尤其是C72:8(18:2)和C72:7(18:2)。

图7. 在VAT和SAT中，心磷脂均被CL316,,243升高。

本研究通过脂质组识别标志证实了肾上腺素刺激WAT的褐变异质性。虽然VAT不像SAT那样容易发生褐变，但脂质组学分析显示，CL316,243处理对VAT脂质重构的影响比SAT更显著。本研究为深入了解VAT和SAT褐变的异质性提供了脂质组学的视角，为促进WAT褐变提供了有前景的脂质作用靶点。