JLR：甲羟戊酸途径的内源性固醇中间体调节HMG-CoA还原酶降解和SREBP-2裂解

胆固醇是哺乳动物必需的脂质，它是由乙酰辅酶A经30多步反应合成的（图1）。胆固醇生物合成途径也称为甲羟戊酸途径。甲羟戊酸是由HMG-CoA还原酶(HMGCR)合成的关键中间体。胆固醇生物合成受两种反馈调节机制控制:固醇诱导的HMGCR降解和固醇调节元件结合蛋白-2 (SREBP-2)失活。据报道，羊毛固醇选择性地刺激HMGCR降解，胆固醇是SREBP-2分裂的一种特殊调节因子。然而，尚不清楚其他内源性生成的固醇是否具有调节作用。

2019年8月，武汉大学生命科学学院、中国科学院遗传与发育生物学研究所的相关研究人员在《Journal of Lipid Research》上发表了题为“甲羟戊酸途径的内源性固醇中间体调节HMG-CoA还原酶降解和SREBP-2裂解”的研究论文，揭示了甲羟戊酸途径中的代谢物对HMGCR和SREBP-2的调节作用。

图1.哺乳动物细胞中的甲羟戊酸途径

研究人员首先建立了稳定表达甲羟戊酸转运体的HeLa细胞株HeLa/MT，发现经过甲羟戊酸孵育处理的细胞株内胆固醇及C4 -二甲基化固醇中间体含量相较对照组都显著增加，且能促进HMGCR的降解和SREBP-2裂解的抑制（图2）。

图2.HeLa/MT细胞易受甲戊酸诱导的HMGCR降解和SREBP-2裂解的抑制

接着，研究人员使用CRISPR/Cas9技术敲除代谢途径中涉及的酶，并测试累积中间体对HeLa/MT细胞中HMGCR降解和SREBP-2裂解的影响。发现敲除法尼基二磷酸法尼基转移酶1 (Farnesyl diphosphate farnesyltransferase 1，FDFT1) ，又称角鲨烯合成酶(squalene synthase，SQS)，可以消除了甲羟戊酸介导的负反馈调节（图3），表明从角鲨烯到胆固醇的中间体是调节HMGCR降解和SREBP-2裂解所必需的。

图3. 敲除FDFT1可消除甲羟戊酸调节的HMGCR降解和SREBP-2裂解

从羊毛固醇开始，代谢途径被分成两条平行的途径，称为Bloch和Kandutsch-Russell途径。研究人员随后敲除DHCR24，检测当Kandutsch-Russell通路被破坏，没有新合成胆固醇时，HMGCR的降解和SREBP-2的裂解是否仍然受到调控。结果表明，Bloch通路中的固醇中间体足以进行反馈调节。