神经酰胺与胰岛素抵抗

胰岛素刺激骨骼肌和脂肪组织吸收和储存葡萄糖和其他营养物质，同时抑制葡萄糖从肝脏排出。当正常剂量的胰岛素不能引起这些合成代谢反应时，胰岛素抵抗就发生了，这种情况是许多代谢性疾病(如糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、癌症等)的组成部分或危险因素。

神经酰胺和二氢神经酰胺等鞘脂，是脂肪和蛋白质代谢的产物，在新陈代谢、生长和生存相关的细胞过程中广泛存在。在大型临床队列中进行的无偏倚脂质组筛查显示，神经酰胺和/或二氢神经酰胺的血清和组织水平与肥胖合并症(包括胰岛素抵抗、2型糖尿病和主要不良心脏事件)之间具有特别强的相关性。

神经酰胺和二氢神经酰胺可以通过在它们的鞘氨醇骨架中存在（神经酰胺）或不存在（二氢神经酰胺）4,5-反式双键来区别。在大多数组织中，这个双键是由二氢神经酰胺去饱和酶1（dihydroceramide desaturase 1，DES1）的Δ4-去饱和酶活性插入的，该酶几乎存在于所有细胞的内质网中。

2019年7月，美国犹他大学，巴西圣保罗大学的相关研究人员在《Science》上发表了题为“靶向神经酰胺双键可提高胰岛素抵抗和脂肪肝变性”的研究论文。探讨了基因工程小鼠敲除Dses1基因后，肝脏与组织中神经酰胺含量的变化，其对葡萄糖和脂质处理的影响和相关机制。

研究人员设计的条件Degs1基因敲除小鼠(Degs1 ^{Rosa26/ERT2-Cre})能够控制大部分组织中的基因缺失。Degs1的缺失导致鞘氨醇中缺乏4,5双键的鞘磷脂比例增加(如二氢神经酰胺和二氢鞘磷脂)，小鼠显示出葡萄糖和胰岛素耐受性的显著改善，同时，肥胖小鼠因为脂肪减少，体重增加得到了控制。Degs1的缺失解决了肝脂肪变性，并降低了附睾和皮下脂肪床内脂肪细胞的大小。丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)作为非酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎的指标，在Degs1缺失小鼠中显著降低。全身Degs1的缺失增加了缺少保守双键的鞘脂的比例，并引发了以葡萄糖和脂质处理改善为特征的广泛代谢益处。

图1. 瘦素缺乏的小鼠删除Degs1可以改善葡萄糖稳态并解决肝脏脂肪变性。

图2. 组织特异性Degs1缺失改善了小鼠的葡萄糖稳态，解决了肝脏脂肪变性。

图3. 用AAV- Degs1- - shRNA抑制肝脏Degs1可以改善葡萄糖稳态。

Degs1基因敲除小鼠的这些发现表明神经酰胺可诱导“选择性”胰岛素抵抗，其特征是胰岛素对葡萄糖代谢的作用有缺陷（即肝脏中的糖异生增多和肌肉与脂肪中葡萄糖摄取受损），加上明显缺乏对脂类的胰岛素抵抗（即增强甘油三酯产生）。神经酰胺对葡萄糖稳态的破坏作用可归因于其对Akt/PKB的抑制作用。Akt/PKB是一种胰岛素刺激的激酶，可抑制肝脏中的糖异生，增加脂肪组织和肌肉中的葡萄糖摄取，并抑制胰腺细胞中胰高血糖素的产生。研究人员探讨相关分子机制发现，外源性神经酰胺(而非二氢神经酰胺)破坏了体外培养的肝细胞和脂肪细胞中Akt/PKB酶的胰岛素刺激，而Degs1的肝脏特异性敲除增强了Akt/PKB在体内的激活。相比之下，神经酰胺对脂质代谢的影响是由几个可分离的机制引起的，这些机制导致肝脏中脂肪酸的摄取和储存增加，脂肪组织中脂肪酸的动员和氧化减少。RNAseq实验显示，Degs1缺失显著降低了肝脏固醇调节元件结合转录因子1 (Srebf1)的表达，Srebf1是甘油三酯和甾醇生成的主调节因子。定量PCR实验证实，Degs1缺失降低了Srebf1的表达，并降低了编码增强甘油三酯储存的蛋白的几个转录靶点(如Dgat1、Dgat2、Cidea、Elovl1)的表达。Degs1缺失抑制了肝细胞对脂肪酸的吸收，这是由于神经酰胺(而不是二氢神经酰胺)能够改变脂肪酸转位酶CD36的亚细胞分布，同时，Degs1缺失增强了脂肪组织中的线粒体复合物活性。此外，研究人员还发现神经酰胺抑制激素敏感脂肪酶(HSL)，阻止脂肪酸从甘油三酯液滴释放。这些数据表明，神经酰胺效应物蛋白激酶cζ或蛋白磷酸酶2A可能介导鞘脂对AKT、Srebf1、CD36和HSL的影响。

图4. 神经酰胺，而非二氢神经酰胺，可诱导选择性胰岛素抵抗。

“我们注意到，该篇文章的通讯作者已在2007年3月的《Cell Metabolism》上发表了题为“神经酰胺的合成抑制可改善糖皮质激素、饱和脂肪和肥胖诱导的胰岛素抵抗”的论文，用Des1杂合KO开展, 其实和这篇文章用AAV敲除50％类似。”

总体来说，这些研究表明，组织神经酰胺的长期升高导致代谢稳态的持续损害，驱动胰岛素抵抗和脂肪肝变性，抑制DES1可能是治疗的一种方法。