BSR：不同Hermansky-Pudlak综合症小鼠突变体血浆脂质组学特征分析显示在促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化脂质上的差异性变化

动脉粥样硬化是心血管疾病的一个重要病理因素。它的主要特征是动脉壁上富含脂质的斑块的积累，随着病情恶化会导致严重的局部缺血，以及组织器官坏死，乃至死亡。其发病机制十分复杂，且尚未完全阐明。

肝脏作为脂质代谢的重要器官其脂质代谢依赖于细胞内囊泡运输，并且会直接影响到血液中各种脂质的水平。近些年的研究表明，一些Hermansky-Pudlak综合症（HPS）蛋白参与了细胞内货物到溶酶体及溶酶体相关细胞器（LROs）的囊泡运输。在早期的研究中发现，在致动脉粥样硬化饮食后，与野生型（WT）小鼠相比，ru（Hps6 -/-）小鼠有较少动脉粥样硬化损伤，而ep（Hps1 -/-）小鼠有与WT小鼠类似的损伤，却有更高的死亡率。这些研究都指示不同HPS蛋白可能在动脉粥样硬化相关脂质代谢中发挥着不同的作用。

为了探究不同HPS蛋白对脂质代谢和血脂组成的影响，本研究利用脂质组学方法分析了pa（Hps9 -/-），ru（Hps6 -/-），ep（Hps1 -/-）等三种HPS突变小鼠和野生型（WT）小鼠的血浆脂质，包含了22个大类脂质（图1）。通过同WT小鼠进行对比，发现在pa和ru小鼠中，一些促动脉粥样硬化的脂质，例如，神经酰胺（Cer）和二酰基甘油（DAG）下调（图2）。其中，Cer被认为同内皮细胞的凋亡相关，而这也正是动脉粥样硬化发展的一个早期事件。DAG作为蛋白激酶C（PKC）的激活剂同胰岛素抗性和高血压等致动脉粥样硬化的疾病密切相关。然而，在pa和ru小鼠中，含有二十二碳六烯酸（DHA）（22：6）的脂肪酰基三酰基甘油（TAG）的含量上调（图4）被认为同其对动脉粥样硬化的保护作用有关。因为多不饱和脂肪酸（PUFA）可以减少血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平，减少内皮细胞的炎症反应，从而起到抗动脉粥样硬化的作用。但是，在ep小鼠中，包括磷脂酸（PA），溶血磷脂酰丝氨酸（LPS），鞘磷脂（SM）和胆固醇（Cho）在内的多种促动脉粥样硬化脂质水平相对于WT小鼠上调（图3，图4）。在进一步对肝脏内脂滴进行研究发现在这些突变体肝细胞中的脂滴的大小和数目也显示出与血脂相对应的变化。