EMBO J: Seipin通过钙依赖性线粒体代谢来调控脂质稳态

    脂肪组织的缺失被称为脂肪营养不良症（Lipodystrophy）。Seipin是一种引起II型脂肪营养不良症（BSCL2）的基因，通过组织特异性的方式调控了脂肪组织和非脂肪组织的脂肪储积（图1）。前期对果蝇的研究表明，Seipin与内质网钙离子通道蛋白SERCA相互作用并共同调控细胞内的钙离子平衡，从而影响脂肪储存，当这一稳态发生改变时，会导致果蝇dSeipin突变体内脂类储存的减少。然而在Seipin/SERCA复合体控制的钙信号下游，介导脂肪储存的机制尚不清楚。

图1. Seipin mutations cause the most severe lipodystrophy in human

    通过对Seipin突变体果蝇脂肪组织开展蛋白质组、转录组、代谢组以及代谢流分析，发现突变体在糖酵解及导向线粒体TCA循环的代谢环节都出现了异常（图2）。 研究发现Sepin突变体的脂肪组织中线粒ATP产量不足，线粒体呼吸水平减弱、自噬（Mitophagy）增强，钙离子严重缺乏等细胞器层面的缺陷。内质网钙离子流失会导致突变体中线粒体钙离子的缺乏，进而引起线粒体三羧酸循环发生下调，以及脂肪合成代谢原料的供应不足。通过基因调控或补充外源性代谢物可以恢复线粒体中钙离子或柠檬酸水平，从而改善dSeipin突变体脂细胞脂质储存缺陷。该研究揭示了Seipin-钙离子-线粒体代谢-脂肪储存的调控网络，有望为BSCL2疾病提供潜在治疗依据（图3） 。

图2. Disorder of glycosis & TCA cycle in dSeipin mutant fat bodies

图3. Seipin regulates lipid homeostasis by ensuring calcium-dependent mitochondrial metabolism

代谢流的分析结果对突变体在糖酵解导向线粒体TCA循环的代谢环节出现障碍给予了有力证明：实验发现¹³C标记的葡萄糖进入糖酵解中间体的流速在dSeipin突变体中未发生显著变化（图4），如葡萄糖-6磷酸/果糖-6磷酸、3-磷酸甘油酸、磷酸烯醇式丙酮酸、丙酮酸；然而进入乙酰辅酶A和TCA的流速发生了下调，如柠檬酸、异柠檬酸、酮戊二酸。柠檬酸的下调会导致乙酰辅酶A降低，从而引起脂肪酸合成的下降。代谢流及代谢组学分析结果显示dSeipin突变体中丙酮酸进入线粒体代谢的通道存在障碍。

图 4. Carbo metabolic flux tracing from isotopic labeled glucose in larval fat bodies.

A: Schematic of the experimental procedure for U-¹³C glucose labeling of isolated Drosophila larval fat tissues. B, C: Time-course fractional ¹³C labeling of glycolytic metabolites and acetyl-CoA (B) and TCA cycle metabolites (C) in the fat tissue after incubating with U-¹³C-glucose. The y-aix in the graphs represents the ratio of intensities (area under the curve) of the labeled mass isotopomers to the sum of the labeled and unlabeled mass isotopomers for a given metabolite, n = 5 for each time point. Fat bodies from 15 larvae were used for each repeat. Error bars represent ± SEM.

同位素示踪代谢流技术的引入，结合蛋白质组、转录组和代谢组分析，推动了疾病机制的深入研究，展现了其在生物医学研究领域的重要应用价值。

中科院遗传发育所黄勋团队的丁隆博士为该论文的第一作者，税光厚研究员团队提供代谢流分析数据。原文链接