Developmental Cell: 科学家发现年龄依赖型脂肪异位沉积新机制

广州医科大学焦仁杰课题组于9月10日在《Developmental Cell》（2016影响因子：9.17）发表文章：果蝇HDAC6蛋白通过维持PLIN2的蛋白稳态来抑制年龄依赖型脂肪异位沉积。该课题组首次定义了果蝇中年龄依赖型脂肪异位沉积并揭示了通过蛋白平衡因子dDHAC6和dHsc4来维持脂滴蛋白PLIN2的稳态，同时这种蛋白稳态对于抑制与年龄相关的脂肪异位沉积至关重要。

   在人类中，随着年龄增长会发生脂肪的重新分布，主要表现在脂肪组织中脂肪含量下降，而在非脂肪组织中脂肪含量增加。这种年龄依赖性异位脂肪积累会造成组织老化和功能紊乱，例如脂肪在肌肉组织中的异位沉积可以导致血糖和胰岛素的耐受不良，炎症，肌无力和少肌症。脂肪异位沉积会导致组织衰老、肥胖、糖尿病和癌症。年龄依赖型脂肪的异位沉积的分子机制方面的研究已经取得不少的成果，但是沉积的组织内部的具体机制目前还未知。

焦仁杰课题组发现在老年果蝇中也存在脂肪异位沉积的现象，通过各组织中中性脂肪染色以及脂质组学分析明确了该现象主要发生在管状跳跃肌中。作者通过对大量候选基因的筛选，发现HDAC6和dHsc4对年龄依赖型脂肪异位沉积有明显负调控作用，同时这种作用与年龄直接相关，并主要发生在老年果蝇中。HDAC6蛋白是一种位于胞质内的脱乙酰基酶，是一种重要的蛋白稳态调节因子，它可以通过调控泛素-蛋白酶体和溶酶体两种途径来分解错误折叠的蛋白。利用免疫共沉淀技术发现HDAC6和dHsc4可以直接发生相互作用，过表达HDAC6可以显著降低dHsc4的酰基化水平，所以HDAC6主要通过维持dHsc4的酰基化稳态来影响脂肪异位沉积。那么在该通路中就一定会存在一个因子对脂肪异位沉积有正向调控作用，通过对大量的脂肪水解及合成基因进行筛选发现PAT家族中的PLIN2蛋白对年龄依赖型脂肪异位沉积有显著的正向调控作用，plin2的RNAi和突变体可以明显抑制老年果蝇中的脂肪异位沉积。同样利用免疫共沉淀技术发现dHsc4和PLIN2两种蛋白可以直接发生相互作用，特别是不溶的PLIN2蛋白与年龄依赖型脂肪异位沉积显著相关，作者认为可能是由于不溶的PLIN2蛋白包裹在脂滴表面，影响了其他水解蛋白与脂滴的结合，造成大量的中性脂无法水解，在非脂肪组织中积累。

 蛋白稳态与脂稳态的维持对生命体都具有重要意义，任何一环的崩塌都会导致疾病的发生。 脂滴是脂代谢的主要单元，是一个动态的组织，而人们对脂滴的蛋白质稳态还知之甚少，作者的研究明确将PLIN2脂滴蛋白稳态网络与年龄依赖性脂肪异位沉积联系在一起，这可能会为年龄依赖型代谢疾病的研究（如肥胖症等）开辟一条新的研究路线。原文链接