Nature Metabolism：丙酰辅酶A驱动胆固醇代谢，催化前列腺癌去势抵抗

异亮氨酸与缬氨酸通过丙酰辅酶A介导的胆固醇代谢途径促进前列腺癌进展

2026年8月，美国威尔康奈尔医学院等相关研究人员在《Nature Metabolism》（IF: 20.8）上发表了题为“Isoleucine and valine promote prostate cancer progression via propionyl-CoA-mediated cholesterol metabolism”的研究论文，揭示了支链氨基酸（BCAA）分解代谢产生的丙酰辅酶A（P-CoA）通过驱动前列腺癌细胞胆固醇从头合成，形成以SREBP2丙酰化稳定为核心的代谢调控轴，进而维持雄激素受体信号通路并促进去势抵抗。为阻断前列腺癌中脂质重编程的潜在治疗策略提供全新见解。

亮点概述：

异亮氨酸和缬氨酸分解代谢是前列腺癌细胞中P-CoA的主要来源。
P-CoA通过赖氨酸丙酰化修饰SREBP2，阻断其泛素化降解并增强其稳定性。
P-CoA通过驱动胆固醇合成和雄激素生成，激活雄激素受体信号并促进去势抵抗和中性脂质的积累。

研究背景：

前列腺癌（PCa）是男性中第二常见的癌症，也是全球癌症相关死亡率的主要原因。尽管雄激素受体（AR）靶向治疗在初期能带来临床获益，但耐药性频繁出现常导致去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这是该疾病的致死阶段。越来越多的证据表明，代谢重编程，尤其是脂质合成、储存和利用的增加，是PCa进展和治疗耐药的重要标志。

胆固醇在促进肿瘤生长以及使肿瘤适应代谢与治疗应激方面发挥着关键作用，但癌细胞如何通过固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）绕过经典负反馈维持高胆固醇合成的机制尚不清楚。在线粒体和细胞核中积累的P-CoA被认为具有超越其经典代谢作用的信号传导功能，P-CoA主要通过丙酸代谢途径分解代谢，该途径可在癌细胞中被重编程导致代谢中间产物积累，从而促进肿瘤进展。

研究结果：

为探究P-CoA代谢在PCa进展中的作用，研究人员首先分析了原发性与转移性PCa中参与丙酸分解代谢途径的关键酶的表达情况。发现在转移性CRPC中负责线粒体P-CoA分解代谢的两种关键酶—丙酰辅酶A羧化酶α亚基（PCCA）和甲基丙二酰辅酶A差向异构酶的表达显著下调，且丙酰-L-肉碱（PLC，与P-CoA相互转化并反映P-CoA的细胞内丰度）水平在肿瘤组织中显著高于健康前列腺组织。提示PCa可能通过抑制P-CoA降解使其积累，从而发挥促肿瘤作用。为探究P-CoA积累所引发的功能性影响，研究人员采用了药理学（PLC处理细胞）和遗传学（敲低PCCA）两种方法来提高细胞内P-CoA水平，并通过LC-MS法进行检测。结果表明，尽管这两种方法均升高了P-CoA水平，但它们对下游代谢物甲基丙二酰辅酶A和琥珀酰辅酶A的影响截然不同，从而有助于区分P-CoA本身的特异性效应与其下游分解代谢物可能引起的效应。体内实验发现用PLC预处理雄激素依赖性LNCaP细胞可显著促进裸鼠移植瘤生长同时提高细胞经尾静脉注射后的肺定植能力，表明P-CoA/PLC池的升高能够驱动PCa的生长和转移定植。

P-CoA升高促进PCa细胞生长和肺转移

P-CoA可由多种代谢底物生成，包括奇数链脂肪酸、胆固醇侧链、丙酸以及某些氨基酸的分解。研究人员通过系统性干扰实验排除了外源性血清脂质是体外P-CoA主要来源的可能性，聚焦于氨基酸分解代谢。同时发现在已知的产生P-CoA的氨基酸中，从培养基中去除异亮氨酸或缬氨酸可显著降低细胞内PLC水平。为验证这些结果，研究人员使用¹³C同位素标记的两种氨基酸进行示踪分析，发现这两种氨基酸合计约占总P-CoA和PLC代谢池的70%，表明它们是PCa细胞中P-CoA产生的主要贡献者。由于异亮氨酸和缬氨酸的分解代谢最终会通过乙酰辅酶A和琥珀酰辅酶A进入三羧酸（TCA）循环，研究人员接下来探究了在BCAA限制下观察到的抑瘤作用究竟是特异性源于P-CoA水平降低，还是TCA循环中间产物普遍减少所致。结果表明，在检测的多种酰基肉碱中，只有PLC能够在氨基酸受限的情况下恢复肿瘤球体的生长，说明细胞对P-CoA具有特异性需求。最后，对患者样本的转录组学分析显示，晚期疾病中存在与BCAA分解代谢增强（SLC7A5、ACAT1上调）及P-CoA降解受抑（BCKDK、PCCA下调）一致的基因表达特征，提示BCAA驱动的P-CoA在PCa中上调，限制异亮氨酸和缬氨酸的可利用性可能抑制这种适应性的P-CoA升高，从而抑制肿瘤生长和转移潜能。

异亮氨酸与缬氨酸的分解代谢是PCa细胞中P-CoA的主要来源

为了阐明升高的P-CoA促进PCa进展的机制，研究人员对PCCA敲低的LNCaP细胞进行了RNA测序。正如预期，PCCA敲低破坏了丙酸代谢途径，引发广泛的转录重编程。通路富集分析显示参与胆固醇生物合成、类固醇生成和脂质代谢的基因显著上调，提示P-CoA在重塑脂质调控程序中发挥核心作用。通过脂质组学分析，发现PLC处理或PCCA敲低能显著上调LNCaP细胞内的游离胆固醇及胆固醇酯水平；相反，限制异亮氨酸和缬氨酸或敲低相关酶抑制P-CoA的产生则会显著降低胆固醇水平，这进一步证实了P-CoA对于维持PCa细胞中的胆固醇生物合成是不可或缺的。此外，使用HMGCR抑制剂美伐他汀处理细胞后可阻断PLC诱导的胆固醇水平升高（而非脂肪酸），并显著抑制类器官生长和克隆形成，表明胆固醇从头合成是P-CoA促生长效应的关键介导因子。最后，临床代谢组学数据进一步证实人类PCa中P-CoA/PLC水平与胆固醇积累呈显著正相关，这些证据确定了胆固醇生物合成是PCa细胞中P-CoA升高的主要和选择性下游靶点。

P-CoA促进胆固醇合成和酯化

SREBPs是调控脂质代谢的主调控因子，其中SREBP2特异性调控参与胆固醇合成与摄取的基因。于是研究人员通过转录组、蛋白翻译后修饰和免疫共沉淀等实验探究P-CoA激活SREBP2的机制。结果显示，P-CoA通过p300/CBP催化SREBP2的赖氨酸K327位点特异性丙酰化，抑制其泛素化降解，从而上调胆固醇合成基因表达并促进胆固醇积累。在应对雄激素剥夺时，PCa细胞会升高P-CoA水平以维持胆固醇的可利用性、驱动雄激素的从头合成并维持AR信号通路，从而促进去势抵抗及肿瘤进展。

研究发现，短期P-CoA升高（PLC处理3天）即可触发代谢重编程，为明确其长期影响，研究人员在PLC处理7天后对LNCaP细胞进行脂质组学分析。结果显示，与短期处理相比，长期P-CoA升高导致中性脂质包括甘油三酯和胆固醇酯更广泛地积累，进而促进脂滴形成，这与PCa的侵袭性密切相关。该结论在AdipoRed中性脂质染色以及异亮氨酸/缬氨酸限制饮食的小鼠模型中得到验证。此外，敲低CYP11A1基因可减弱雄激素合成及AR活性，并阻断PLC诱导的中性脂质积累，这些发现表明仅升高胆固醇尚不足以驱动下游脂质合成，AR信号的激活也是启动该过程的关键环节。