Med：税光厚/冯英梅/Sin Man Lam跨组学分析揭示猴痘及猴痘-HIV共感染下脂质-免疫紊乱与外泌体驱动重塑

2026年8月，广州国家实验室、首都医科大学附属北京佑安医院、广州医科大学附属肿瘤医院、中国科学院遗传与发育生物学研究所、中科脂典等单位的相关研究人员在《Med》（IF: 13.3）上发表了题为“Multiomics profiling of plasma reveals lipid-immune dysregulation and exosome remodeling in Mpox and Mpox–HIV co-infection”的研究论文，通过整合血浆脂质组、代谢组与外泌体蛋白组，结合外泌体刺激细胞转录组分析，系统解析病毒感染诱发的全身代谢扰动，阐明病毒共感染背景下关键免疫-代谢交互机制。为猴痘（Mpox）合并免疫缺陷人群诊断、宿主导向干预提供分子标志物与理论基础。

研究人员首先对两队列受试者基线资料与临床生化指标进行了统计，发现队列共纳入81名受试者，分为Mpox-HIV共感染（MPLWH）、单纯Mpox感染（MPLWOH）、单纯HIV感染（PLWH）、健康对照四组，65例独立验证队列用于分子特征重复性检验。血浆检测显示Mpox感染者代谢、炎症标志物发生剧烈改变：与健康人相比，MPLWH、MPLWOH 两组组织损伤标志物、多种促炎细胞因子/趋化因子显著升高，前白蛋白下降，提示全身性炎症。其中MPLWH组总胆固醇（CHOL）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）为四组最低，提示共感染会严重破坏脂质代谢。单纯HIV感染者仅存在特异性细胞因子波动，无明显组织损伤标志物改变。

研究人员采用高覆盖靶向脂质组技术对发现队列血浆脂质进行检测，精确定量分析了27大类670种脂质分子。在发现队列全部Mpox感染者中，共195种脂质存在显著差异，其中同步上调脂质64种，包括磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰乙醇胺（PE）、双单酰甘油磷酸（BMP）、神经酰胺（Cer）、长链鞘磷脂（SM）、甘油三酯（TG），同步下调脂质17种，包括磷脂酰胆碱（PC）、溶血磷脂、半乳糖神经酰胺（GalCer）、胆固醇酯（CE）。跨队列效应量一致性分析证实脂质改变方向具备可重复性。

实验设计与血浆脂质组学分析

膜磷脂层面，发现队列中两类Mpox感染患者PS、PE显著升高，PC、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）水平下降，该改变在MPLWH组最为突出。Mpox感染患者内体溶酶体相关脂质BMP水平升高；MPLWOH组磷脂酸（PA）大幅上调。此外，Mpox感染会诱发全面鞘脂重塑：Cer、SM蓄积，简单糖鞘脂GalCer水平下降，复合神经节苷脂GM3、Gb3升高。值得注意的是，MPLWH组特征性出现葡萄糖神经酰胺（GlcCer）、硫酸脑苷脂（SL）耗竭；PLWH组奇数碳鞘磷脂（C41、C43）水平显著下降。验证队列稳定复现多项Mpox相关鞘脂改变：GalCer、GlcCer降低，GM3升高。此外，SL在患者组中呈不同程度下降，其中MPLWH组降低最为明显，支持SL耗竭与Mpox-HIV共感染相关。

发现队列中与Mpox感染相关的血脂

接着，研究人员运用精确定量代谢组技术分析了受试者血浆中近600种代谢物的含量。MPLWOH组、MPLWH组与健康对照对比中，超85%差异代谢物变化方向一致。KEGG通路富集分析筛选出8条在两类Mpox感染患者中同步紊乱的通路，其中核苷酸、组氨酸、嘌呤、色氨酸代谢通路既往已被证实与病毒致病、免疫紊乱相关，针对该通路内代谢物开展了细化分析。嘌呤代谢通路层面，两类Mpox感染患者琥珀酰腺苷酸、次黄嘌呤、鸟嘌呤、肌苷、脱氧肌苷、肌苷酸、一磷酸腺苷（AMP）、一磷酸鸟苷（GMP）水平同步升高；仅MPLWOH组黄嘌呤升高。PLWH组次黄嘌呤、肌苷水平下降。验证队列重复复现上述嘌呤代谢物变化。组氨酸代谢通路改变表现为：MPLWOH组组氨酸降低，两类Mpox感染患者尿刊酸（UCA）、L-谷氨酸同步升高；PLWH组仅L-谷氨酸升高。验证队列中Mpox感染患者L-谷氨酸持续升高。色氨酸代谢通路中，L-色氨酸和4-羟基苯丙酮酸水平在两类Mpox感染患者中降低，而5-羟色氨酸（5-HTP）和犬尿氨酸水平升高，且在两队列中变化方向、统计学显著性完全一致。犬尿氨酸/色氨酸（Kyn/Trp）比值是广泛使用的免疫激活、炎症标志物，同时可间接反映吲哚胺 2,3-双加氧酶IDO1（病毒实现免疫逃逸的核心分子）活性。两队列中仅两类Mpox感染患者Kyn/Trp比值显著升高，PLWH组无明显改变。

Mpox患者差异代谢产物的代谢组学分析

随后，研究人员采用斯皮尔曼相关分析，探究Mpox感染中脂质扰动与临床指标、炎症因子的关联。MPLWOH组患者表现出SL独特的关联模式：与全身胆固醇稳态标志物（CHOL、HDL-c、LDL-c）正相关，仅与Th1核心因子IL-12 (p40) 负相关。该结果提示，在Mpox单独感染患者中，SL可能参与限制Th1介导的炎症。MPLWH组患者脂质-免疫关联网络发生全面重构。最显著的改变为SL的关联模式反转：虽仍与胆固醇标志物正相关，但新增与TG、肌酸激酶（CK）、Th2核心细胞因子IL-13的正向关联，同时丢失与IL-12 (p40) 的负相关。SL关联模式从单纯Mpox感染的Th1抑制型转变为共感染的Th2相关型，凸显了HIV共感染从根本上重编程了循环鞘脂的免疫调节环境。

血脂与临床指标的相关性

上述结果观察到外泌体富集的鞘糖脂（特别是GalCer和SL）与不同的细胞因子谱之间存在强有力的关联，既往其他病毒感染研究证实外泌体SL参与过度炎症应答。为探究外泌体组分改变如何调控脂质代谢、炎症应答，研究人员对部分患者血浆外泌体开展蛋白质组检测。组间差异蛋白（DEP）韦恩图显示各组蛋白特征高度特异，HIV共感染对外泌体蛋白组存在特异性重塑。基因本体（GO）功能富集结果显示三组外泌体功能存在显著分化。MPLWOH组外泌体富集发育、脂质相关通路。MPLWH组外泌体存在显著急性炎症特征，富集急性期应答、细胞因子合成、细菌防御、囊泡腔/分泌颗粒组分相关条目。PLWH组外泌体富集线粒体呼吸链相关功能。因此，单纯Mpox感染患者外泌体主要参与胞外基质重塑、全身脂质稳态维持；Mpox-HIV共感染外泌体驱动放大的急性炎症、抗病毒应答，同时伴随脂质代谢通路受损。

Mpox合并或不合并HIV感染的外泌体蛋白特征

跨组学关联分析显示，MPLWOH组中，GalCer的下降伴随外泌体分泌、囊泡动力学、细胞应激通路重塑。MPLWH组中，SL相关网络高度集中于囊泡转运及高尔基体至内质网逆向转运相关蛋白和通路，提示SL耗竭与逆向囊泡转运重塑密切相关。

Mpox感染中GalCer和SL相关外体蛋白网络

最后，为验证脂质组、外泌体蛋白组筛选得到的通路功能，研究人员使用四组患者混合血浆外泌体分别处理HepG2肝细胞、A549肺泡上皮细胞，随后开展RNA测序。HepG2用于模拟肝脏脂质处理、代谢应激；A549模拟上皮屏障、组织重塑。发现细胞特异性转录组完整复现外泌体蛋白组分组特征：MPLWOH外泌体诱导脂质代谢、上皮修复程序；MPLWH外泌体驱动磷脂重塑、急性炎症与黏膜屏障应激应答，为血浆、外泌体多组学结果提供直接功能证据。

综上所述，该研究建立了一套完整分子框架，阐明Mpox-HIV共感染中全身性脂质紊乱与外泌体介导细胞间通讯的内在关联。此类整合多组学策略对解析高危人群病毒发病机制、开发新一代抗病毒方案至关重要。

中科脂典致力于运用跨组学整合策略系统解析脂质代谢紊乱的上游调控因子与下游效应通路，实现对脂质生物学功能的多维度解析。此前，团队通过整合新冠患者在不同感染阶段的血浆细胞外囊泡（EVs）的脂质组/蛋白组的组成及功能变化，发现EVs膜脂流动性对蛋白质定位的影响将赋予不同感染阶段的EVs不同的生物学属性，影响宿主炎症反应（Nature Metabolism, 2021）。团队通过结合脑出血患者脑脊液的脂质组学和蛋白质组学数据，发现超长链（C22-C26）半乳糖神经酰胺（GalCer）和硫苷酯（SL）在出血后再灌注阶段的增加归因于降解减弱，这可能有助于重建神经元连接的过程中促进主动的髓鞘再形成（Science Bulletin, 2025）。团队使用成对的胎盘蛋白质组和脐带血 / 母体血浆脂质组学数据进行跨组学整合，阐明了脐带血高水平神经酰胺（Cer）引发胎儿生长和代谢异常的潜在分子途径（National Science Review, 2024），以及多不饱和磷脂 (PUFA‑PLs) 在胎儿体重异常中的作用（eBioMedicine, 2026）。团队通过对血液透析患者血浆脂质组、红细胞（RBC）脂质组 / 蛋白质组数据分析，揭示了脂质代谢尤其是极性磷脂，与透析患者血管病变发展的联系，以及 RBC 膜脂对维持性血液透析患者预后方面的作用（Redox Biology, 2024）。在代谢相关脂肪性肝病 （MASLD）的研究中，团队整合脂质组学与蛋白质组学数据，系统解析了循环SLs在MASLD 相关肝纤维化进展中的潜在功能，揭示了低密度脂蛋白（LDLs）上的SLs可通过激活不同的循环免疫细胞群来调节肝脏炎症级联反应（Cell Metabolism, 2025）。在一项干预研究中，团队结合脂质组学与蛋白质组学分析，揭示单唾液酸二己糖神经节苷脂（GM3）是MASLD中脂质代谢紊乱的关键脂质，铁螯合剂去铁胺（DFO）与饮食干预通过协同下调GM3水平、修复脂质与蛋白质稳态，显著改善肝脏脂肪变性和炎症反应（Free Radical Biology and Medicine, 2026）。团队运用靶向代谢组、单细胞转录组、蛋白质组等多组学方法解析了高脂环境下 α‑酮戊二酸驱动髓系炎症并加剧动脉粥样硬化斑块进展的相关机制，突出了靶向干预代谢稳态对心血管疾病防治的潜在作用（Redox Biology, 2026）。