PNAS：阎言团队揭示脂肪代谢介导远端肿瘤生长的分子机制
脂肪细胞脂质代谢通过 Nplp2 介导的 Wnt5 信号远程调控肿瘤生长
2026年4月，香港科技大学的研究人员在《PNAS》（IF:9.1）上发表了题为“Lipid metabolism in adipocytes modulates tumor growth at a distance through Nplp2‑mediated Wnt5 signal”的研究论文，阐明了一条分子调控通路：脂肪细胞的胰岛素信号活性与甘油三酯（TAG）代谢状态，可通过Wnt 配体等脂质修饰型细胞因子，实现对远端肿瘤生长的远程调控。
亮点概述：
- 利用果蝇模式生物强大的遗传研究优势开展遗传筛选，鉴定出脂肪组织中能够改变远端肿瘤生长进程的关键分子因子。
- 脂肪细胞中TAG代谢状态受胰岛素信号通路下游调控，其水平变化可显著改变远端肿瘤的生长趋势。
- Wnt5由脂肪细胞分泌，并依托Nplp2 脂蛋白颗粒进入循环系统实现长距离转运
- 干扰脂肪细胞甘油三酯代谢、或抑制 Nplp2 脂蛋白颗粒的形成，均会降低循环系统中的 Wnt5 含量，进而抑制远端肿瘤生长。
研究背景：
肿瘤生长是多细胞生物面临的潜在挑战。所有多细胞生物都会启动系统性应答，以应对局部肿瘤的生长。机体代谢状态对癌症发病风险与预后具有深远影响。全身代谢与肿瘤生长结局之间的分子关联在很大程度上仍不明确。此外，脂肪组织不仅是能量储存器官，还作为内分泌器官，分泌多种因子以调控机体多种生理功能。脂肪组织在分子机制层面如何影响远端器官的肿瘤生长，在很大程度上仍不明确。
结果：
研究人员前期研究已证实：由极性基因scrib或dlg缺失所引发的果蝇翅盘肿瘤，会在两周内从早期生长停滞阶段进入增殖阶段。基于此，进一步探究脂肪组织中是否存在其他可调控翅盘肿瘤生长的远程信号分子。首先基于scrib 突变体脂肪体的蛋白质组数据进行分析；并通过 RNAi 在脂肪体中逐一敲低scrib 突变体幼虫显著上调蛋白和脂质代谢相关基因，以开展遗传筛选对dlg 突变型翅盘肿瘤生长存在影响的蛋白。结果一致表明：干扰脂肪体中的甘油三酯（TAG）代谢可显著抑制翅盘肿瘤的生长。
干扰脂肪细胞内TAG代谢，可抑制远端肿瘤生长
为检测脂肪体中的 TAG 代谢是否会响应远端翅盘肿瘤的生长而发生改变，研究人员利用上皮组织特异性启动子 c855a-Gal4构建了scribIR翅盘肿瘤模型，并随着scribIR翅盘肿瘤的持续生长，对脂肪体进行转录组测序（RNA‑seq）分析。富集分析结果显示，脂肪体中多条代谢通路随时间发生显著变化，其中包括绝大多数 TAG 代谢相关基因；随着 scribIR翅盘肿瘤不断生长，脂肪体中胰岛素信号水平逐渐降低。进一步检测了在dlg 突变体脂肪体中表达胰岛素受体（InRCA）时的脂质代谢状态。脂质组分析显示，脂肪体内胰岛素信号的持续激活会全面降低各类脂质的水平。这些结果表明：胰岛素信号在脂肪细胞中位于TAG代谢的上游，并调控远端肿瘤的生长。
脂肪体内胰岛素信号持续激活，扰乱TAG代谢并抑制远端肿瘤生长
为探究脂肪体中胰岛素信号持续激活或TAG代谢紊乱调控远端翅盘肿瘤生长的内在机制，开展了第三轮遗传筛选：在脂肪体中逐一敲低已注释的分泌因子，并观察其对dlg 突变型翅盘肿瘤生长轨迹的影响。系列结果证实神经肽样前体蛋白 2（Nplp2），是一种真正的载脂蛋白，可以形成脂蛋白颗粒从脂肪体分泌，进而发挥促进远端肿瘤生长的功能。研究人员对人类载脂蛋白家族进行分析后，基于 AlphaFold 预测的二级结构相似性，确定ApoC家族是其潜在的人类旁系同源蛋白；进一步分析了166例成人型弥漫性胶质瘤患者样本的可用蛋白质组数据，发现肿瘤样本中ApoC1/C2/C3高表达与患者不良预后相关，提示Nplp2脂蛋白促进远端肿瘤生长的功能在进化上具有保守性。敲低Wnt5、Porcupine（Wnt 蛋白脂修饰与分泌所必需的蛋白）以及Drl‑2（已知的 Wnt5 受体）都表明：dlg 或 scrib 突变型肿瘤的生长高度依赖于脂肪体来源的 Wnt5 信号。Nplp2 与Wntless（Wnt 蛋白分泌所必需的关键蛋白）在脂肪体中高度共定位；Nplp2与Wnt5共同定位于相同的血淋巴脂蛋白颗粒高密度组分；脂肪体中敲低Nplp2或Fatp1后导致Wnt5 在脂肪体内大量滞留。这些结果表明：脂肪体中的 Wnt5 会被包装进 Nplp2 脂蛋白颗粒，进而分泌进入血淋巴并实现器官间运输。
果蝇脂肪体分泌的载脂蛋白 Nplp2，是促进远端肿瘤生长所必需的关键分子
本研究利用果蝇模式生物强大的遗传研究优势开展遗传筛选，解析了果蝇幼虫体内脂肪细胞与远端上皮肿瘤之间复杂的交互调控关系。脂肪细胞中的胰岛素信号水平与TAG代谢状态，可通过Wnt5 分泌调控远端器官的肿瘤生长，而这一过程由一类由 Nplp2 修饰的脂蛋白颗粒所介导。该研究发现揭示了脂肪 - 肿瘤互作更为广泛的调控格局，突破了仅将其视作简单生物能量供给的传统模型。
