Redox Biology：任建安/吴秀文/赵云揭示MERTK通过调控胆固醇代谢与线粒体脂质稳态缓解肠道炎症的相关机制

2026年4月，南京大学医学院附属金陵医院等单位的相关研究人员在《Redox Biology》（IF: 11.9）上发表了题为“Macrophage MERTK restrains GRAMD1A-driven mitochondrial oxysterol trafficking to limit colitis”的研究论文，揭示了巨噬细胞中MER原癌基因酪氨酸激酶（MERTK）通过调控胆固醇转运与线粒体氧化应激稳态，抑制肠道慢性炎症的全新机制，为克罗恩病（CD）等炎症性肠病 (IBD)的发病机制与干预策略提供关键理论依据与潜在靶点。

  亮点概述：

• MERTK在CD患者肠道巨噬细胞中显著下降，与疾病活动度、炎症程度密切相关。
• MERTK缺失通过GRAMD1A蛋白促进内质网–线粒体胆固醇转运，导致氧化固醇异常累积。
• 氧化固醇破坏线粒体呼吸复合体、诱发线粒体活性氧（mtROS）与线粒体核酸泄漏，激活TBK1炎症通路。
• 髓系特异性敲低Gramd1a可显著缓解小鼠结肠炎，具备重要转化价值。

  研究背景：

吞噬细胞的高效胞葬作用对于维持生理稳态至关重要。多项研究表明，增强肠道胞葬功能可以减轻组织炎症。然而，吞噬信号缺陷对吞噬细胞自身免疫代谢状态和存活的影响仍未得到充分研究。凋亡细胞的分子识别由一系列受体协调完成，其中，MERTK因其主要表达于专业吞噬细胞（尤其是巨噬细胞）而脱颖而出，其丰度与组织成熟度和稳态清除能力相关。之前的研究揭示了在高度活动性CD患者的炎症肠黏膜中MERTK表达显著降低，而MERTK在黏膜炎症中的确切机制作用尚不明确。

多项证据表明，严重的脂质代谢紊乱是IBD的核心致病特征之一，其中循环系统和炎症肠道组织中均常见胆固醇代谢紊乱。临床数据表明，服用他汀类降胆固醇药物与IBD风险降低相关。线粒体胆固醇的积累会损害线粒体功能，线粒体脂质过氧化也会损害氧化磷酸化。然而，之前的研究尚未明确阐明源自胆固醇合成和分解代谢的氧化固醇对线粒体损伤的影响。

  研究结果：

研究团队首先检测了CD患者肠道组织，发现发炎黏膜区域MERTK蛋白水平较非炎症区域显著降低，这一结果通过免疫组织化学、肠道巨噬细胞流式细胞术分析和mRNA定量分析得到证实。金属蛋白酶ADAM17是已知的IBD易感基因位点，它通过胞外结构域脱落介导MERTK失活。团队进一步检测血清中可溶性MERTK（sMerTK）水平，发现其与CD活动指数CDAI、肠道炎症程度以及促炎因子TNF-α、IL-6 水平呈显著正相关。单细胞分析显示，MERTK主要定位于巨噬细胞。差异通路富集分析比较发现，了MERTK⁻ 巨噬细胞富集了与氧化应激代谢失调和线粒体功能障碍相关的通路。相反，MERTK⁺巨噬细胞在调控先天免疫的通路中表现出更高的富集度。此外，在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠模型中，发现随着DSS处理时间和结肠炎严重程度的增加，肠道组织中MERTK蛋白的表达逐渐降低，CD45阳性细胞群中MERTK阳性细胞的比例也显著降低。

MERTK的下调与克罗恩病的疾病严重程度相关，并加剧DSS诱导的结肠炎

随后，研究人员利用CRISPR Cas9技术构建mertk基因敲除（mertk⁻/⁻）小鼠，发现mertk⁻/⁻小鼠增加了对DSS诱导的结肠炎的易感性，表现为体重快速下降、结肠明显缩短、肠道屏障严重破坏、促炎因子大量释放，同时伴随肠道菌群多样性降低、有益菌丰度减少，而在使用抗生素清除肠道菌群后，MERTK缺失依旧能够显著加重结肠炎，说明MERTK调控肠道炎症并不依赖肠道菌群，而是巨噬细胞自身的内源性调控机制。进一步研究发现，MERTK缺失并不会直接改变巨噬细胞M1/M2极化程序，促炎巨噬细胞的积累可能是由与吞噬作用缺陷相关的未被认识的内在机制所驱动。

mertk⁻/⁻小鼠结肠组织中胆固醇合成通路显著激活，核转录因子SREBP2核转位明显增强，导致胆固醇从头合成异常升高，细胞实验证实 MERTK抑制剂UNC2025可显著促进巨噬细胞内质网胆固醇合成，并诱导线粒体胆固醇大量蓄积，这些蓄积的胆固醇在线粒体内经CYP27A1代谢生成27-OHC、7β-羟胆固醇等多种氧化固醇，靶向脂质组学结果明确MERTK缺失巨噬细胞中多种氧化固醇物质显著富集，这些氧化固醇可直接破坏线粒体呼吸链超复合体组装，抑制氧化磷酸化进程，造成ATP生成下降、线粒体膜电位崩溃、mtROS大量爆发，透射电镜与共聚焦显微镜观察显示，MERTK抑制后巨噬细胞出现明显的线粒体肿胀、嵴结构断裂，同时伴随线粒体DNA与RNA大量释放到胞质中，进而激活cGAS-STING与RIG-I/MAVS通路共同下游的TBK1信号轴，进一步激活NF-κB与IRF3，驱动强烈的肠道炎症反应。

MERTK缺陷触发代谢重编程和线粒体功能障碍，导致TBK1途径激活

线粒体中特定氧化固醇的积累会破坏呼吸超复合物的组装并诱导氧化应激

研究人员进一步探究胆固醇异常转运的分子机制，胆固醇从内质网向线粒体的转运主要由GRAMD1A蛋白介导，MERTK缺失后，GRAMD1A蛋白水平显著升高，且大量定位于内质网-线粒体接触位点（MAMs），使用GRAMD1A特异性抑制剂Autogramin-2（AG-2），可显著逆转MERTK缺失导致的线粒体胆固醇蓄积、氧化固醇生成、mtROS爆发及TBK1过度激活，能量代谢分析也证实AG-2可有效恢复 MERTK抑制后巨噬细胞的基础呼吸、最大呼吸能力与ATP生成水平，证明GRAMD1A 是MERTK调控线粒体胆固醇转运的关键下游分子。

Gramd1a介导 MERTK 缺乏下游的线粒体功能障碍和炎症信号传导

更深入的机制探索证实，MERTK并不影响GRAMD1A的转录水平，而是通过翻译后修饰精准调控GRAMD1A的蛋白稳定性，MERTK通过胞内段的免疫受体酪氨酸抑制基序结构域Y749招募并激活磷酸酶SHP1，SHP1进一步结合E3泛素连接酶RNF123，共同促进GRAMD1A发生K48位泛素化修饰，使其经由蛋白酶体途径降解，而MERTK缺失会直接中断这一调控通路，导致GRAMD1A异常累积并驱动胆固醇异常转运。

MERTK通过SHP1-RNF123泛素化轴调节GRAMD1A稳定性

最后，为了验证GRAMD1A的临床转化价值，研究人员构建了髓系特异性Gramd1a敲低小鼠，并在DSS诱导的急性与慢性结肠炎模型中进行验证，结果显示髓系Gramd1a敲低可显著改善小鼠结肠炎相关症状，不仅能缓解体重下降、恢复结肠长度，还能减轻肠道炎症浸润、改善肠道纤维化与屏障损伤，同时显著降低促炎因子水平，长期动物观察证实，抑制GRAMD1A不会影响小鼠正常生长发育，也未出现明显毒副作用，证实GRAMD1A是安全且有效的结肠炎治疗靶点。

综上所述，该研究首次揭示巨噬细胞MERTK通过MERTK-SHP1-RNF123-GRAMD1A信号轴调控内质网-线粒体胆固醇转运与氧固醇生成，进而维持线粒体功能与肠道免疫稳态。为临床开发炎症性肠病代谢靶向药物提供了全新的理论基础与转化方向。