Nature Metabolism：神经元脂滴，决定全身能量平衡的 “隐形开关”
神经元脂滴在全身能量稳态调控中具有保守且性别偏倚的功能
2026年4月，加拿大蒙特利尔大学等单位的研究人员在《Nature Metabolism》（IF：20.8）上发表了题为“Neuronal lipid droplets play a conserved and sex-biased role in maintaining whole-body energy homeostasis”的研究论文，通过无脊椎动物和脊椎动物模型，揭示了神经元脂滴（nLDs）在协调神经元脂质供需中的重要作用。
亮点概述：
- 打破神经元无脂滴的传统观点，证实生理状态下nLDs跨物种保守存在。
- nLDs对能量平衡的调控作用高度性别二态化，仅在雄性个体发挥作用。
- nLDs通过ATGL维持线粒体与内质网稳态，调控饥饿感知神经元功能。
研究背景：
脂质对神经元生理功能至关重要。在非神经细胞中，脂质代谢主要通过脂滴（LDs）这类以甘油三酯（TGs）和胆固醇酯为核心中性脂质的储脂细胞器进行调控。但传统观点认为，体内正常生理状态下的神经元中不存在LDs，且TGs也不为神经元的能量需求供能。但近年来越来越多的证据对这一经典观点提出了挑战：培养的神经元中可以形成LDs；培养的原代神经元能够利用TGs产生ATP；在多种病理状态和疾病条件下，神经元内也会出现LDs累积。鉴于近期研究发现脂肪酸氧化（FAOx）能够支持果蝇神经元的ATP生成，该研究旨在以无脊椎动物（果蝇）和脊椎动物（小鼠）为模型，系统地阐明体内神经元中LDs的存在、调控机制及其生物学功能。
实验结果：
研究人员通过在成年果蝇神经元中表达与LDs靶向基序融合的绿色荧光蛋白（GFP），在活体内直观证实了nLDs的存在。果蝇nLDs体积较小（约1微米），且多数靠近细胞体，并可被中性脂质染料共标记，但不与线粒体、溶酶体等细胞器共定位。此外，在培养的小鼠下丘脑神经元中也检测到nLDs，外源性脂肪酸可被酯化进入脂滴。在体内，小鼠的下丘脑神经肽Y（NPY）-GFP阳性神经元中，每个神经元约含有10个LDs。LDs受编码影响生物学特性蛋白的基因调控。通过单细胞RNA测序（RNA-seq），研究人员证实LDs调控基因在果蝇神经元和小鼠下丘脑弓状核（ARC）神经元中均表达。功能研究表明，抑制脂肪TGs脂肪酶（ATGL）可调控nLDs含量、脂解及FAOx供能。由于抑制TGs酯化酶（DGAT1）可显著降低油酸诱导的下丘脑nLDs形成，因此DGAT1和ATGL是下丘脑nLDs的关键调控因子。
在物种中调控nLDs的基因
在果蝇中，研究人员开发并验证了一套自动计数体内nLDs的系统，发现神经元特异性敲除果蝇ATGL（dATGL）会以细胞自主方式增加nLDs数量。敲除载脂蛋白受体2（LpR2）、激素敏感性脂肪酶（dHSL）、围脂滴蛋白1（dPLIN1）、围脂滴蛋白2（dPLIN2）、不依赖DGAT1/DGAT2的储脂合成酶（dDIESL）和固醇调节元件结合蛋白（dSREBP）等基因亦可改变脂滴丰度。果蝇脂素（dLIPIN）和二酰基甘油O-酰基转移酶1（dDGAT1）敲除则致蛹期致死。综上鉴定出多个体内nLDs的关键调控因子。在果蝇中，神经元特异性敲除dHSL、dPLIN1、dPLIN2和dDIESL仅导致雄性个体出现全身能量稳态缺陷，主要表现为脂肪分解异常，雌性个体无影响。但神经元敲除dATGL的果蝇寿命正常，表明其未出现严重缺陷。
果蝇神经元中干扰LD调控基因所产生的表型效应
在小鼠中，禁食和冷暴露可上调ARC中ATGL的表达。ARC全身性敲除ATGL（ARCATGLKO）对正常进食下的能量平衡影响有限，仅雄性出现瘦体重和能量消耗增加。冷暴露下，仅雄性ARCATGLKO小鼠体温下降更明显、能量消耗升高，且冷诱导摄食和饱腹感受损，提示雄性特异性表型。由于ARCATGLKO雄性小鼠的摄食减少表型，与冷暴露期间弓状核饥饿激活型刺鼠相关肽（AgRP）神经元沉默引发的摄食表型一致，进一步构建AgRP神经元特异性ATGL敲除小鼠（AgRPATGLKO），发现仅雄性出现体重减轻、瘦体重和脂肪减少，冷诱导摄食与饱腹感同样受损，而敲除HSL无此效应，证实AgRP神经元是雄性ARC中ATGL发挥功能的关键靶点。
在果蝇中，类似AgRP神经元的果蝇的脂肪动力激素（Akh）能神经元（APCs）也存在LDs，且敲除dATGL增加LDs数量。APCs特异性敲除dATGL仅导致雄性果蝇脂解受损，敲除dHSL无影响，敲除dDIESL则增强晚期脂解。APCs敲除dDGAT1降低雌性体脂。这些表型与遗传激活APCs的结果一致，提示nLDs形成抑制APCs功能。综上，恰当的nLDs控在果蝇和小鼠中均支持饥饿激活型神经元维持能量稳态。
饥饿激活型神经元中的ATGL在调控机体能量稳态方面发挥着保守的功能
研究人员分离了神经元敲除dATGL的成年果蝇全脑进行脂质组分析，发现TGs丰度升高，并出现雄性偏向性的膜脂重塑，包括磷脂酰乙醇胺降低、磷脂酰胆碱升高、心磷脂减少，提示线粒体与内质网功能障碍。类似地，培养小鼠神经元中抑制ATGL亦导致TGs升高、棕榈酰肉碱升高及膜脂紊乱。RNA测序进一步验证了细胞和内质网应激相关基因上调。对APCs和AgRP神经元的功能分析显示，APCs特异性敲除dATGL仅导致雄性果蝇线粒体数量减少，且仅雄性出现内质网应激升高、新生蛋白合成降低、Akh水平下降及神经元活性降低，与雄性偏向性脂质重塑及脂肪分解表型一致。外源性Akh可部分挽救该缺陷，而激活APCs增强的脂解可被dATGL敲除阻断。综上，ATGL通过维持nLDs稳态，支持饥饿激活型神经元的线粒体和内质网功能，从而调控全身能量稳态。
缺乏神经元dATGL的果蝇大脑的无偏脂质组学分析
在小鼠中，仅雄性AgRPATGLKO小鼠的AgRP/NPY神经元出现LDs累积、线粒体形态异常及内质网扩张。代谢组数据显示ATGL抑制导致糖酵解增强、AMP/ATP比值升高及线粒体氧化能力下降。尽管雌雄小鼠AgRP神经元放电频率均降低，但仅雄性出现AgRP水平升高及能量稳态破坏，雌性可能存在补偿机制。基于果蝇和小鼠数据，研究人员提出模型：饥饿激活神经元中，ATGL通过维持线粒体功能与内质网稳态，调控全身能量平衡。该模型对理解生理及病理状态下的神经元脂质调控具有广泛意义。
果蝇APC调控、ATGL抑制的下丘脑神经元代谢组学
本研究利用无脊椎动物和脊椎动物模型，在体内证实nLDs的存在及其功能意义。揭示了nLDs在协调神经元脂质供需中的保守作用，为健康与疾病状态下神经元脂质稳态和功能的维持提供了新的见解。
