Nature：发现T细胞耗竭的 “脂质开关”， 免疫治疗迎来新靶点
暴露的磷脂酰丝氨酸是T细胞耗竭的抑制分子
2026年3月，埃默里大学医学院等单位的相关研究人员在《Nature》（IF: 48.5）上发表了题为“Exposed phosphatidylserine is an inhibitory molecule in T cell exhaustion”的研究论文，揭示免疫细胞表面暴露的磷脂酰丝氨酸（PS）作为 “非经典” 外源性抑制分子参与T细胞耗竭的全新机制，为免疫治疗开辟全新方向。
亮点概述：
- 耗竭T细胞表面大量PS外翻，PS是T细胞耗竭的关键脂质抑制因子。
- PS通过外源性抑制树突状细胞（DC）的共刺激分子表达，削弱T细胞激活，维持耗竭状态。
- PS主要调控PD-1⁺TCF-1⁺干细胞样T细胞的静息与增殖。
- 靶向PS可显著恢复CD8⁺ T细胞功能，并与PD-L1抑制剂产生强大协同效果。
研究背景：
CD8 T细胞在持续抗原刺激（慢性感染、肿瘤）下逐渐进入耗竭状态，表现为功能失能、高表达抑制受体、代谢紊乱。功能失调的 CD8 T细胞呈现分化谱系：PD1⁺干细胞样细胞（也被称为耗竭前体T细胞）是一类静息态细胞，具备自我更新、增殖和维持CD8 T细胞应答的能力；干细胞样细胞可分化为具有增强细胞毒性能力的PD1⁺TIM3⁺过渡态效应细胞，最终进一步分化为终末分化细胞，该亚群是功能失调最严重的群体。
传统研究仅关注膜蛋白类抑制受体，而代谢型表面分子是否参与CD8 T细胞功能失调的抑制调控尚不清楚。PS是一类具有明确免疫抑制信号功能的膜脂质，其在细胞凋亡时外翻至膜外侧，既是凋亡细胞的 “eat-me” 信号，也能强效抑制炎症反应。
与死亡细胞不同，活细胞的PS主要位于膜内侧，但应激或活化的肿瘤血管、肿瘤细胞可非死亡依赖性地瞬时外翻PS。现有研究多聚焦于凋亡细胞或肿瘤细胞介导的PS效应。已有研究证实活化T细胞可非死亡依赖性外翻PS，但其在慢性抗原刺激下CD8 T 细胞中的作用仍未被完全阐明。
研究结果：
研究人员首先在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染小鼠中发现，抗原特异性CD8⁺ T细胞在激活早期会诱导PS外翻至细胞膜外侧，急性感染中的PS外翻随抗原清除逐渐下降，而慢性感染中PS外翻维持高水平。PS外翻常被用作细胞死亡的标志物，研究人员通过排除死细胞、检测caspase-3、回输实验与吞噬实验评估了PS⁺ CD8 T细胞的活性，证实PS⁺ CD8 T细胞具有活性。此外，研究人员还分析了不同PD-1⁺CD8 T细胞亚群（干细胞样（TIM3⁻CD73⁺TCF1⁺）、过渡态效应细胞（TIM3⁺CD101⁻）、终末耗竭细胞（TIM3⁺CD101⁺））的PS外翻情况，发现三类细胞均外翻PS，且分化程度越高，PS外翻水平越高。
转录组分析显示，只有慢性感染的耗竭T细胞出现PS代谢通路显著富集，PS合成关键酶Ptdss1显著上调，而降解酶Pisd显著下调。脂质组学分析表明，耗竭亚群的细胞总PS含量均高于初始CD8 T细胞，且从干细胞样细胞到终末分化细胞，PS含量呈逐步升高趋势。
抗原特异性CD8 T细胞暴露PS
为了验证PS的抑制功能，研究使用特异性靶向PS的抗体mch1N11对慢性感染小鼠进行体内治疗。结果显示，抗PS处理后，脾脏中总PD1⁺细胞、病毒特异性Db276⁺和 Db33⁺CD8 T细胞数量显著增加；肝脏、血液中的病毒特异性CD8 T细胞应答也显著增强，肺部的增强幅度相对较小。分亚群分析显示，干细胞样、过渡态、终末耗竭细胞数量均显著增加，其中干细胞样细胞比例下降但绝对数大幅上升，说明其自我更新与分化能力同时增强。
转录组分析显示，抗PS处理对干细胞样T细胞影响最大，超过300条通路发生改变，细胞周期、MYC靶标、E2F靶标、G2M检查点等增殖通路显著上调，静息相关基因、WNT信号、CD200家族抑制受体、TGFβ受体显著下调。抗PS处理后，干细胞样细胞的增殖相关标记物Ki67显著升高，而过渡态与终末细胞增殖无明显变化。这些数据表明暴露的PS主要维持PD1⁺干细胞样CD8 T细胞的静息状态，在慢性感染中靶向该脂质可刺激干细胞样细胞扩增。过继转移实验同样支持干细胞样CD8⁺ T细胞能在抗PS处理后发生显著扩增，是功能恢复的核心细胞来源。
PS调节PD1+ TCF1+干细胞样CD8 T细胞的自我更新和分化
研究人员进一步探究暴露的PS调控耗竭过程中CD8 T细胞应答的潜在机制，发现PS 通过DC发挥免疫抑制功能。抗PS处理后，cDC1与cDC2的抗原处理、呈递、T 细胞激活通路显著上调，而巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞变化微弱。体外共培养实验进一步证明：将 PS⁺耗竭T细胞与DC共培养，会显著抑制DC的CD86表达；加入抗PS抗体可完全解除这种抑制，并显著促进干细胞样T细胞的增殖，而对终末耗竭细胞增殖几乎无影响，证明PS通过抑制DC抗原呈递能力，限制耗竭T细胞的重新激活。
靶向暴露的PS刺激 CD11c+ DC的抗原呈递能力
抗PD1-PDL1阻断与其他抑制性受体的联合应用处于临床前沿。为明确PS阻断与现有免疫治疗方案的协同作用，研究人员使用抗PD-L1抗体单药、或抗PD-L1抗体联合靶向PS抗体处理小鼠。联合治疗组的脾脏、肺、肝脏、血液中总PD1⁺细胞和病毒特异性 CD8 T细胞扩增效果最优。这表明，靶向DC抑制轴联合T细胞靶向治疗，可实现多层次免疫激活，为恢复 PD1⁺CD8 T细胞活性提供新策略。病毒滴度检测显示，单独抗PS仅轻微降低肝脏病毒载量，而联合治疗可显著降低脾脏、肺、肝脏病毒载量，达到高效病毒控制效果，表明该组诱导了最强的CD8 T细胞应答。
最后，在人肾透明细胞癌（ccRCC）与非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞中，研究证实PD1⁺ CD8⁺ T细胞显著外翻PS，且同样呈现干细胞样亚群（PD1⁺CD39⁻CD28⁺）PS较低、终末分化亚群（PD1⁺CD39⁺）PS 更高的保守模式；PS代谢基因在人耗竭T细胞中同样显著富集，证明PS介导的T细胞耗竭机制在人类肿瘤中高度保守。
PS靶向抗体在慢性感染期间与PD1-PDL1阻断产生协同作用
综上所述，该研究首次证实，存活的耗竭CD8⁺ T细胞会通过代谢重编程大量外翻PS，这一非蛋白类脂质分子通过抑制DC的抗原呈递功能，维持干细胞样耗竭T细胞的静息状态，进而导致整体免疫功能低下。靶向PS可有效激活干细胞样CD8⁺ T细胞并恢复其抗病毒与抗肿瘤免疫，且与PD1-PDL1抑制剂具有显著协同效应，为肿瘤与慢性感染的免疫治疗提供了全新的作用靶点与策略方向。
