Cell Metabolism：刘光慧/曲静/张维绮团队联合定义 “铁衰老”通路，揭示维C抗衰老核心机制

维生素C抑制ACSL4以缓解灵长类动物的铁衰老

2026年3月，中国科学院动物研究所、中国科学院北京基因组研究所单位的相关研究人员联合在《Cell Metabolism》（IF: 30.9）上发表了题为“Vitamin C inhibits ACSL4 to alleviate ferro-aging in primates”的研究论文，定义了一条由铁驱动、保守存在的灵长类动物衰老通路，命名为铁衰老（ferro-aging），揭示其为灵长类动物衰老可靶向的核心机制，并提出维生素C通过抑制脂质代谢酶ACSL4成为可应用的抗衰老策略。

亮点概述：

铁衰老是由铁过载和脂质过氧化触发的衰老轴。
ACSL4是铁衰老的核心执行因子，可促进细胞衰老。
维生素C被鉴定为ACSL4的直接抑制剂，能够对抗铁衰老。
长期补充维生素C可降低老年非人灵长类动物的全身生物学年龄。

研究背景：

铁对发育和代谢至关重要，但因其氧化还原特性，会催化活性氧（ROS）生成与脂质过氧化，这类过程长期被认为与衰老相关。但铁死亡属于急性细胞死亡，无法解释衰老的慢性、系统性特点，且铁是否会在灵长类动物衰老时于全身组织蓄积并直接驱动衰老，尚不明确。

铁代谢包括铁储存与转运、脂质代谢以及细胞抗氧化应激防御，关键分子包括铁蛋白（FTH）、铁还原酶STEAP3以及脂质代谢酶ACSL4。其中，ACSL4催化长链多不饱和脂肪酸（PUFA），主要是花生四烯酸和肾上腺酸，生成酰基辅酶A衍生物，使细胞膜对铁驱动的过氧化高度敏感。该通路在铁死亡中已被广泛解析，但其将铁紊乱与渐进性细胞衰老和机体衰老关联的机制仍不清楚。

基于衰老自由基理论的广谱抗氧化剂效果不佳，因此铁-脂质轴是否是灵长类衰老的核心上游驱动因素，以及能否对其进行靶向干预，也是亟需解决的关键科学问题。

研究结果：

为评估细胞衰老与铁稳态的关系，研究人员首先检测了多个人类细胞衰老模型中的铁蓄积。发现在所有模型中，均检测到衰老细胞中Fe²⁺明显蓄积，脂质过氧化水平升高。铁蓄积与氧化应激在亚细胞区室存在偶联。结果证实，铁紊乱及脂质过氧化是人类细胞衰老的稳定特征。研究人员还在人类及非人灵长类动物的组织和机体水平上观察到相似现象。并综合结果提出：过量铁及其引发的脂质过氧化是灵长类动物衰老的特征性标志，称由铁蓄积、氧化损伤和细胞衰老驱动的衰老程序为铁衰老。为从分子层面定义该程序，研究人员通过转录组分析，将衰老上调基因与铁代谢、脂质过氧化、抗氧化反应的经典因子取交集，并计算铁衰老评分。老年猴的铁衰老评分显著高于年轻猴。肝脏、肌肉、脂肪组织的铁衰老评分随年龄增长最显著，表明代谢组织对该通路尤其易感。

铁紊乱与脂质过氧化作用是细胞衰老的标志

为确立铁在衰老中的因果作用，研究人员用三价铁或二价铁处理年轻人类间充质干细胞（hMSC）。两种处理均触发Fe²⁺蓄积、脂质过氧化和完整的衰老反应。铁过载诱导衰老过程中ACSL4持续上调，研究人员通过过表达或敲低ACSL4导致的不同衰老效果验证ACSL4是该过程的核心开关。铁过载hMSC中沉默ACSL4有效阻断促衰老级联反应，减轻氧化应激并降低衰老标志物。

为探究ACSL4是否为体内功能性驱动因子及治疗靶点，研究人员通过开发并递送肝脏靶向CRISPR-Cas9慢病毒载体，在老年小鼠肝脏中特异性敲除ACSL4。小鼠运动行为和肝功能被改善，同时，治疗对衰老标志物的改善效应延伸至其他器官。证实了该治疗通路的普适性：ACSL4靶向基因治疗抑制脂质过氧化并缓解早衰表型。

ACSL4介导铁驱动的衰老与脂质过氧化

通过基于铁死亡相关通路筛选库，研究人员发现维生素C是缓解铁衰老效果最强的分子。为阐明作用机制，研究使用生物素标记的维生素C（VC-Biotin）进行靶点结合研究，鉴定出铁衰老核心调控因子ACSL4为其主要结合蛋白。并通过纯化蛋白体外实验，证实维生素C可与ACSL4直接结合。维生素C处理可强效、剂量依赖性抑制ACSL4的酶活性。脂质组分析显示维生素C处理可重现ACSL4敲低的代谢效应：显著降低其直接酶产物（20:4-CoA、22:4-CoA）和下游含PUFA磷脂（磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱）的水平。这些数据证明维生素C是ACSL4的直接抑制剂。分子对接结果显示维生素C与ACSL4上对催化至关重要的残基口袋存在关键相互作用。不仅如此，维生素C同时通过氧化应激响应的核心调控通路Nrf2激活增强细胞固有抗氧化能力，对抗铁衰老。

维生素C是ACSL4的直接抑制剂

为验证研究发现的临床转化价值，研究团队以中老年食蟹猴为模型，开展长期维生素C口服干预。结果显示，维生素C干预安全性良好，各项生理指标均正常。分子层面，维生素C可显著下调多组织铁衰老相关基因表达。降低血浆Fe²⁺水平，减少ACSL4等铁衰老标志物，并调节铁稳态与氧化还原通路。组织与系统水平上，维生素C能有效改善心脏、肺、肝脏、肾脏、胰腺等多器官的衰老表型，降低衰老与炎症标志物，减轻病理损伤。同时，维生素C发挥显著神经保护作用，缓解脑内异染色质丢失与异常蛋白聚集，抑制神经炎症与免疫激活。综上，长期补充维生素C可在灵长类动物中系统性对抗铁衰老，实现多器官保护。

长期补充维生素C可减轻灵长类动物的铁老化现象

研究通过多维表观遗传、转录组、代谢组衰老时钟评估发现，长期补充维生素C可显著降低老年猴多器官的生物学年龄。在表观遗传水平，脑、脂肪、肌肉、肾脏等多部位的DNA甲基化年龄和转录组年龄均明显降低；在海马与胰腺的多种细胞类型中，衰老效果也被缓解。同时，维生素C能逆转衰老相关脑萎缩，恢复额叶皮层面积与行为感知等脑区结构连接，保护脑部结构与功能。在代谢方面，它改善肝功能、血脂、胰岛素敏感与糖耐受，减少衰老相关内脏脂肪和总脂肪面积扩张。综上，长期维生素C补充可抑制铁衰老通路、降低灵长类动物多器官多维生物学年龄，并改善神经和代谢系统的一系列功能衰退。