Nature：肠-脑轴新机制：肠道菌群如何偷走你的记忆力

肠道内感受功能障碍驱动年龄相关性认知衰退

2026年3月，美国宾夕法尼亚大学等单位的研究人员在《Nature》（IF：48.5）上发表了题为“Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline”的研究论文，通过绘制小鼠全生命周期中微生物组衰老及其功能后果的高分辨率图谱，揭示了衰老过程中肠-脑信号传导受到抑制，导致海马神经元激活受损、记忆编码功能丧失的调控机制。

  亮点概述：

• 衰老肠道微生物组（戈氏副拟杆菌富集）通过产生中链脂肪酸，激活外周髓系细胞GPR84通路，引发局部炎症。
• 炎症因子损伤迷走传入神经功能，阻断肠-脑内感受信号传递。
• 海马神经元新奇刺激响应减弱，最终导致学习记忆衰退。
• 靶向该通路的外周干预（噬菌体、GPR84 抑制剂、迷走神经激活剂）可有效改善认知功能。

  研究背景：

年龄相关性记忆衰退严重影响广大老年群体的生活质量。海马中的神经元印迹对记忆的形成、储存与提取至关重要。随着年龄增长，海马将新信息储存于神经元印迹的能力逐渐下降，但记忆丧失的潜在机制尚未完全阐明。近年来，胃肠道微生物组已成为调控认知功能的重要因素，被认为是一种可调控的外周信号，可能参与年龄相关性记忆丧失的过程。然而，肠道微生物信号传递至大脑并调控记忆的神经环路，在很大程度上仍不明确。

  研究结果：

研究为探索年龄相关的肠道微生物组改变对认知衰老的作用，将2月龄年轻小鼠与18月龄老年小鼠同笼饲养，使年轻小鼠获得老年样菌群，且不影响躯体健康。结果发现，同笼饲养1个月后，年轻小鼠短期记忆与长期空间学习记忆明显受损，雌雄均一致，且不影响探索行为。为排除社会互动干扰，研究人员设计了四组对照实验：年轻小鼠同笼不影响认知；老年鼠粪菌移植直接重现菌群衰老并导致年轻鼠认知下降；无菌条件下不同月龄无菌鼠同笼不会引发认知损伤，且无菌鼠衰老更慢；抗生素清除菌群可完全阻断认知损害。同时，抗生素治疗还能逆转已出现的认知缺陷，改善老年鼠的认知能力。综上，老年肠道微生物组是驱动认知衰退的关键因素，该作用可传递、可逆转，且不依赖社会因素，可通过抗生素干预预防。

研究人员随后利用这些微生物组实验扰动模型，筛选参与调控认知衰退的细菌菌群组分。筛选候选菌群基于两项标准：（1）相对丰度随年龄增长而升高；（2）可通过同笼饲养与微生物组移植传递给年轻动物。通过追踪小鼠生命周期，纵向评估健康状况，并每2-4个月对粪便进行宏基因组测序与蛋白质组检测。结果显示，年龄相关性细菌群落中戈氏副拟杆菌满足筛选标准，其多肽丰度随年龄升高。且将戈氏副拟杆菌定植于小鼠，可直接诱导认知损伤；此外，来自天然戈氏副拟杆菌丰度较高的饲养环境的年轻小鼠，记忆功能也有所下降。综上，生命周期中特定的微生物组改变，会影响小鼠认知衰退的速率。

微生物组对年龄相关性认知功能衰退的影响

学习记忆高度依赖海马功能，成年海马神经发生随年龄下降，且与学习记忆能力相关。研究发现，老年小鼠的海马神经发生显著减少，且出现星形胶质细胞增生提示海马炎症增强，但同笼饲养的年轻小鼠未受影响，树突棘形态也无明显差异。这些结果表明，海马神经发生、炎症或树突棘形态，并非微生物组影响学习记忆的原因。

因此，研究采用无偏RNA测序方法，评估小鼠海马分子变化。年轻小鼠接触新物体后，海马即刻早期基因会被强烈激活，但老年组以及与老年小鼠同笼饲养的年轻组，该激活作用显著减弱。FOS染色结果显示，同笼饲养的年轻小鼠海马CA3区、CA1区与齿状回，对新奇刺激的激活能力受损；接受老年供体微生物组移植的小鼠，FOS响应减弱，经抗生素处理或无菌饲养后得到恢复；相反，将年龄相关性细菌戈氏副拟杆菌定植于年轻小鼠，会抑制海马对新物体的响应。这些实验表明，年龄相关性微生物组改变通过调控海马神经元响应，影响记忆功能。

微生物组对海马功能的影响

孤束核、躯体感觉皮层、内嗅皮层等多个脑区，在老年小鼠与同笼饲养的年轻小鼠中，均出现神经元激活降低的现象。研究推测，衰老会导致支配肠道的感觉神经元对内感受信息的传递能力下降。研究人员利用迷走神经与脊髓传入神经元大量表达香草酸受体TRPV1这一特征，评估缺失TRPV1阳性神经元的小鼠认知能力。结果表明，敲除或沉默TRPV1阳性感觉神经元会使年轻小鼠出现认知衰退，而激活这类神经元或用低剂量辣椒素刺激，可完全恢复老年鼠与同笼饲养年轻鼠的海马活性与记忆能力。进一步精准定位证实，受损的是迷走神经而非脊髓传入神经元，携带老年菌群的小鼠迷走神经节对营养刺激的响应显著减弱。

迷走神经中胆囊收缩素A受体（CCKAR）阳性神经元对肠–脑信号传递至关重要，消融该神经元会损伤认知；补充胆囊收缩素（CCK）或胰高血糖素样肽1（GLP1）、使用GLP1受体激动剂利拉鲁肽可修复认知与海马响应，且依赖TRPV1神经元。但内源性肠道激素水平并未随衰老降低，说明并非激素减少，而是迷走神经信号传递通路受损，最终导致内感受障碍与认知下降。

肠道-脑信号传导受损导致认知缺陷

为明确年龄相关性微生物组改变影响迷走神经信号传导与记忆功能的机制，研究人员培养戈氏副拟杆菌，并将培养上清液经口服给予小鼠。结果显示，衰老相关微生物组并非通过破坏肠道屏障影响认知，而是依靠戈氏副拟杆菌分泌的小分子代谢物发挥作用。其培养上清可导致小鼠认知下降，通过非靶向代谢组学检测进一步鉴定出关键物质为中链脂肪酸（MCFA），以3-羟基辛酸（3-HOA）最为富集，癸酸、十二烷酸也有相似效果，均可抑制迷走神经与海马响应，且不直接进入大脑。中链脂肪酸是细菌脂多糖（LPS）脂质A组分的组成部分。随着年龄增长，小鼠肠道中MCFA水平显著上升，这种变化依赖菌群存在，还可通过同笼饲养传递。实验显示，靶向副拟杆菌的噬菌体φPDS1能改善老年小鼠认知，它虽不直接杀灭戈氏副拟杆菌，却能通过转录调控降低MCFA产量，进而缓解认知衰退。

GPR84介导的MCFA信号传导驱动记忆丧失

由于中链脂肪酸是细胞膜受体GPR84的强效激动剂，为明确中链脂肪酸影响认知功能的机制，研究人员探究中链脂肪酸对记忆的影响是否由GPR84信号介导。结果表明，GPR84缺陷小鼠对3-HOA等中链脂肪酸导致的记忆损伤具有抗性，使用GPR84抑制剂可恢复老年小鼠认知，证明该受体是关键介导分子。GPR84主要表达于外周髓系细胞，清除外周巨噬细胞或阻断其募集，均可抵御认知损伤；骨髓嵌合实验进一步证实，只有外周髓系细胞的GPR84参与调控认知。机制上，GPR84激活促使髓系细胞释放TNF、IL-1β等促炎因子，引发肠道与脂肪组织局部炎症；IL-1β直接作用于迷走感觉神经元，抑制其功能。中和炎症因子、阻断炎症小体或重新激活感觉神经元，均可逆转认知受损。综上，本研究结果提出一种模型：衰老导致肠道微环境改变，包括戈氏副拟杆菌增殖、中链脂肪酸积累；这些代谢物通过GPR84信号驱动外周髓系细胞促炎反应，进而损伤迷走神经活性、海马响应与记忆功能。

外周髓系细胞上的GPR84信号传导通过炎症激活驱动认知功能衰退

该研究阐明了一条覆盖肠道代谢物、先天免疫反应、迷走神经信号传导与海马记忆编码的微生物组-肠-脑通路，该通路影响认知衰退的速率。为外周干预提供了多个靶点，并提示炎症诱导的内感受功能障碍，可能是年龄相关性认知衰退背后的普适性机制。