MedComm：税光厚/Sin Man Lam揭示肾脏通过性别特异性糖鞘脂积累驱动全身性衰老

多组学整合揭示肾脏通过糖鞘脂的性别二态性积累导致系统性衰老

导语:《黄帝内经》有言：“肾者主水，受五藏六府之精而藏之，故五藏盛，乃能写。”意思是：肾主藏精，收纳并贮藏全身五脏六腑的精气，是一身精气的根本所在。只有五脏精气充盛，肾才有富余的精气输布、滋养全身。反之，肾气一衰，藏精不足，就无法正常受藏、输布五脏六腑之精；精气无源，则脏腑失养，机能减退，进而出现头发脱落、牙齿枯槁、筋骨无力、面色憔悴等一系列衰老表现。所以中医有““肾气一虚，五脏皆衰；肾气充盛，人则壮盛”的观点。

2026年3月，中国科学院遗传与发育生物学研究所、广州实验室、广州医科大学附属肿瘤医院、北京生命科技研究院、中科脂典等单位的相关研究人员在《MedComm》（2025IF预测: 14.1）上发表了题为“Trans-omics integration reveals that the kidney contributes to systemic aging via sexually-dimorphic accumulation of glycosphingolipids”的研究论文，首次揭示肾脏中葡萄糖神经酰胺（GluCer）的性别特异性积累驱动全身性衰老的关键机制，为开发延缓衰老的靶向疗法提供了全新思路。

  亮点概述：

• GluCer的性别特异性积累（女性中老年期显著升高）是驱动肾脏功能衰退及全身衰老的关键分子。
• 循环GluCer水平升高在人与小鼠中高度保守，且能有效预测老年人多因死亡风险。
• GluCer通过“嘌呤积累→mTORC1激活→线粒体自噬抑制→线粒体功能障碍” 的核心通路发挥作用，该通路在雌雄个体中均保守。
• 利用临床已获批的嘌呤代谢抑制剂可有效逆转GluCer诱导的病理损伤。

  研究背景：

医疗技术的进步显著改善了人类生活质量，大幅延长了平均寿命，与此同时，衰老相关疾病已成为主要的公共卫生问题。衰老是所有慢性疾病最核心的共同风险因素，而不同器官的衰老轨迹存在显著差异，解析器官间的代谢通讯机制对理解全身性衰老至关重要。

肾脏作为机体代谢的核心枢纽，承担着维持电解质平衡、清除代谢废物、重吸收营养物质等关键功能，其能量消耗在所有器官中位居前列，因此对衰老相关的代谢扰动尤为敏感。但肾脏如何通过代谢调控影响全身衰老进程，尚未有明确答案。

脂质作为哺乳动物系统的重要结构成分，参与调控支撑细胞和组织功能的多种生化信号过程。已有研究表明，脂质参与心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病和慢性肾脏病（CKD）等多种衰老相关疾病的发病过程。糖鞘脂是一类重要的脂质家族，GluCer作为其核心成员，其在衰老过程中的作用及性别差异尚未被系统探究。

  研究结果：

研究人员首先利用自主开发的精准定量代谢组学技术，对225名20-88岁健康人群的血浆样本进行分析，鉴定出280种与衰老相关的代谢物，其中70%以上随年龄增长而升高，主要包括脂肪酰、羧酸衍生物及甘油磷脂等。血浆酰基肉碱水平随年龄升高，且与估算肾小球滤过率（eGFR）呈负相关，提示衰老过程中肾功能衰退。对年龄相关代谢物的通路富集分析发现，多个通路与尿素代谢相关，尿素代谢的异常提示衰老过程中肝和/或肾功能的紊乱。将发现的年龄相关血浆代谢物变化，与既往报道的CKD代谢组紊乱特征进行整体比较，发现二者存在显著重叠，提示肾脏功能衰退可能是全身性衰老的重要特征。

为解析衰老的非线性特征，研究人员采用差异表达滑动窗口分析（DE-SWAN），发现人类衰老过程中存在三个代谢峰值（25岁、56岁、72岁），分别对应青年、中老年及老年阶段。该分析揭示了衰老对全身代谢组的阶段性影响，鉴定出多个在衰老过程中呈阶段性变化的代谢物聚类，检测到线性模型中被掩盖的代谢通路时间性失调，如“烟酰胺补救合成” 和 “烟酰胺代谢” 通路在25岁时上调，在56岁时才出现下调；由溶质载体蛋白（SLC）介导的有机/无机离子和氨基酸转运调控通路随年龄下调，且在72岁时下调最为显著。此外，结合文献手动筛选，发现老年期（72岁）发生波动的CKD相关代谢物数量最多，而中年期（56岁）时该类代谢物的变化已具有统计学显著性，证实肾脏功能衰退是中老年期衰老的关键事件。

人体系统性衰老的代谢特征与肾功能失调相吻合

为了验证人类中发现的年龄相关代谢特征是否在小鼠中重现，研究人员对6、12、16、20月龄小鼠（该年龄跨度与本研究的人类队列（20-88 岁）大致对应）的肾脏、肝脏、心脏、骨骼肌、棕色脂肪及血浆进行代谢组学分析，发现小鼠肾脏的年龄相关代谢物变化与人类血浆最为相似，且正相关代谢物数量最多。进一步的代谢物类别分析显示，小鼠肾脏中与衰老相关的代谢物主要为羧酸及其衍生物（如延胡索酸、肌酸、肌酐等），且多个代谢物与肾脏功能直接相关，证实肾脏是衰老相关系统性代谢扰动的核心贡献器官。

已知CKD中脂质分布异常，且肾脏异位脂质蓄积会损害肾功能。为阐明衰老相关肾功能缺陷的分子机制，研究人员对不同年龄的雄性和雌性小鼠肾脏进行定量脂质组学分析，发现小鼠肾脏脂质组的年龄相关变化存在性别二态性。雌性小鼠肾脏从16月龄（对应人类中老年期）开始，GluCer、酰基肉碱、心磷脂等脂质显著积累，而雄性小鼠肾脏则以甘油二酯、甘油三酯、胆固醇酯等中性脂质升高为主。加权相关网络分析（WGCNA）显示，GluCer所在的脂质模块与赖氨酸降解、精氨酸生物合成等肾脏功能相关代谢模块呈显著负相关，提示GluCer积累可能与肾脏功能衰退密切相关。进一步分析发现，雌性小鼠肾脏GluCer水平与短链/中链酰基肉碱、1 - 甲基腺苷等肾脏损伤标志物呈正相关，证实GluCer积累与肾脏功能异常存在紧密关联。

为了验证GluCer积累的跨物种保守性及临床意义，研究人员对人类血浆样本的GluCer水平进一步分析，发现GluCer随年龄增长呈上升趋势，且在女性中更为显著。在包含271名老年人的纵向队列中，基线血浆 GluCer d18:1/20:0 和 GluCer d18:1/24:0水平是预测6年内死亡风险的核心指标，证实循环GluCer可作为衰老相关死亡风险的新型生物标志物。

肾脏GluCer积累是小鼠衰老过程中肾功能障碍的基础

随后，研究人员结合已发表的人类和小鼠血浆衰老蛋白质组数据，将衰老相关血浆蛋白质组与本研究获得的代谢组、脂质组数据进行跨组学整合分析，发现人类与小鼠血浆中与GluCer共变化的蛋白质主要富集于肾脏疾病（肾炎、肾小球肾炎）、心血管疾病（心肌梗死）、肺部疾病（慢性阻塞性肺疾病）等通路，且 “中性粒细胞迁移”、“细胞因子-细胞因子-受体相互作用”、“JAK-STAT信号通路” 等相关通路显著富集。这提示GluCer积累可能通过调控免疫细胞功能和炎症反应，驱动多器官衰老。

跨组学评估人类和小鼠间保守的系统性GluCer功能

为了解析GluCer积累对肾脏功能的影响，研究人员分离了年轻和老年小鼠的近端肾小管细胞（PCTCs），采用葡萄糖脑苷脂酶抑制剂 CBE诱导GluCer积累。结果显示，CBE处理对年轻小鼠PCTCs的线粒体呼吸功能无显著影响，但显著降低老年小鼠PCTCs的基础呼吸、最大呼吸及ATP生成能力，且GluCer水平在老年小鼠PCTCs中升高更为显著。代谢组学分析显示，CBE处理后老年小鼠PCTCs中尿毒症毒素（如假尿苷等）显著升高，核苷酸代谢通路显著紊乱。而使用GluCer合成抑制剂依利格鲁司特（EG）可有效逆转CBE诱导的线粒体功能障碍和代谢紊乱，证实GluCer积累是导致老年肾脏线粒体功能异常的直接原因。

从老年小鼠PCTCs分离的线粒体对内源性GluCer积累敏感

对不同年龄段雌性小鼠PCTCs的分析显示，CBE处理对线粒体质量控制和自噬存在年龄依赖性影响：中老年和老年小鼠PCTCs的线粒体分裂蛋白FIS1、线粒体-溶酶体接触调控蛋白TBC1D15表达显著降低，自噬适配器p62积累，LC3B-II水平降低，而年轻小鼠无显著变化。超分辨率活体成像显示，CBE处理显著延长中老年和老年小鼠PCTCs的线粒体-溶酶体接触时间，导致溶酶体体积增大、线粒体形态异常，证实GluCer积累通过破坏线粒体-溶酶体解偶联，抑制线粒体自噬，进而损害线粒体功能。

CBE处理引起的线粒体-溶酶体接触动态和细胞器形态的年龄依赖性改变

为了探究中老年女性应对GluCer积累的代偿机制，研究人员对14月龄雌性小鼠进行21天CBE处理，发现小鼠体重显著下降，肾脏GluCer水平升高，肾小管形态异常且出现异位脂质积累。代谢组学分析显示，小鼠肾脏中长链酰基肉碱、肌酸、肌酐升高，尿苷、鸟苷等核苷酸降低，通路富集分析显示SLC介导的跨膜运输、三羧酸循环、嘌呤分解代谢等代偿通路显著激活。分子水平分析显示，CBE处理导致线粒体分裂蛋白Drp1升高、融合蛋白Opa1降低，mTORC1通路激活（p-mTOR/mTOR、p-S6K/S6K 比值升高），但线粒体极化标志物Pink1 水平无显著变化，细胞衰老标志物p53表达未升高，证实中老年女性肾脏通过激活嘌呤分解代谢等代偿机制，维持线粒体功能和细胞稳态。

鉴于嘌呤代谢在GluCer诱导的肾脏损伤中的关键作用，研究人员使用嘌呤合成抑制剂霉酚酸（MA）处理老年雌性小鼠PCTCs，发现MA可显著逆转CBE诱导的Parkin表达降低和p62积累，调节嘌呤代谢相关基因（Impdh2、Xdh）表达。线粒体功能分析显示，嘌呤合成抑制剂甲氨蝶呤（MTX）或嘌呤补救途径抑制剂6 -巯基嘌呤（6-MP）均可完全挽救CBE诱导的老年小鼠PCTCs线粒体呼吸功能障碍，恢复基础呼吸和ATP生成能力，证实嘌呤积累是GluCer介导 mTORC1激活和线粒体功能异常的关键介质。

CBE诱导的mTOR信号通路失调和线粒体功能障碍在体外通过内源性嘌呤耗竭得到缓解

最后，为了验证GluCer-嘌呤-mTORC1通路的性别保守性，研究人员通过CBE处理诱导雄性小鼠肾脏GluCer积累，发现雄性小鼠出现显著死亡率（3/9），肾脏纤维化加重，mTOR信号激活，线粒体融合蛋白MFN1/2降低，线粒体生物合成因子Ppargc1a及自噬相关基因TBC1D15、Parkin表达下调，而MA共处理可有效缓解这些病理变化，证实该核心通路在雌雄个体中均保守，雌性特异性衰老易感性主要源于GluCer的性别特异性积累。

综上所述，该研究的跨组学分析表明，肾脏是与全身衰老密切相关的核心节点。年龄相关的肾脏GluCer蓄积，可通过保守的嘌呤- mTOR 1通路破坏线粒体质量控制，导致尿毒症毒素释放入全身循环，进而加速多器官衰老。现有的嘌呤调控药物有望成为潜在的衰老干预药物，用于缓解肾脏衰退，从而减缓肾脏驱动的全身衰老进程。