Cell Death & Differentiation：杨宝峰院士团队揭示GIPC1/DECR1轴调控脂质稳态抑制心肌细胞铁死亡

GIPC1通过调控DECR1介导脂质稳态，抑制扩张型心肌病中的铁死亡
 

2026年3月，哈尔滨医科大学等单位的相关研究人员在《Cell Death & Differentiation》（IF：15.4）上发表了题为“GIPC1 governed ferroptosis by regulating DECR1-modulating lipid homeostasis during dilated cardiomyopathy (DCM)”的研究论文，揭示了支架蛋白GIPC1（GAIP/RGS19相互作用蛋白）通过促进线粒体2,4-二烯酰辅酶A还原酶（DECR1）的线粒体转位并重塑脂质稳态，降低心肌细胞对铁死亡的易感性，提示GIPC1/DECR1轴可作为扩张型心肌病（DCM）的潜在治疗靶点。

  亮点概述：

• 敲除GIPC1可通过抑制线粒体脂肪酸代谢，损害心脏线粒体功能。
• GIPC1缺失通过破坏脂质稳态诱导心肌细胞发生铁死亡。
• 在多柔比星（DOX）诱导的心肌病中，GIPC1通过调节细胞内氧化还原稳态减轻铁死亡。
• GIPC1通过其PDZ结构域促进DECR1以肌动蛋白为基础的转运进入线粒体，从而调控铁死亡。

  研究背景：

DCM作为全球范围内最常见的心肌病，其典型临床表现包括心力衰竭、心律失常甚至心源性猝死。尽管铁死亡已被证实与多种心脏疾病的发病机制相关，但DCM中心肌细胞铁死亡的分子机制尚未完全阐明。支架蛋白GIPC1主要通过PDZ结构域介导蛋白相互作用，在肿瘤、神经系统及心血管疾病中发挥重要作用。研究人员前期研究发现，心脏特异性敲除GIPC1可导致小鼠心肌肥厚与纤维化，但GIPC1的调控功能及其在DCM中的治疗潜力仍待探索。线粒体多不饱和脂肪酸（PUFAs）β氧化（FAO）限速酶DECR1虽在癌症中被证实是铁死亡的关键调控因子，但目前在心脏疾病中的作用认知仅限于其在FAO和线粒体生物合成中的功能，尚未有研究报道DECR1在DCM发展过程中是否通过调节铁死亡发挥作用。

  研究结果：

研究人员首先通过临床样本、动物模型与细胞实验探究了GIPC1在DCM患者或模型中的表达水平是否发生改变。对GEO数据库中的36例临床样本分析显示，DCM患者的GIPC1表达水平显著降低，且心脏组织中GIPC1蛋白水平显著下降；DOX诱导的DCM小鼠模型表现出心脏功能障碍，心肌肥厚标志物升高，GIPC1的mRNA和蛋白水平也显著降低；DOX处理导致新生小鼠心肌细胞（NMCMs）GIPC1蛋白水平呈浓度和时间依赖性下降。这些结果表明，DCM组的GIPC1蛋白表达水平显著降低。

为探究GIPC1在DCM发病中的调控作用，研究人员构建了心脏特异性GIPC1敲除小鼠（GIPC1 cKO）。心肌组织蛋白质组学分析结果显示，GIPC1 cKO组中大部分下调蛋白主要富集于线粒体，并且与脂肪酸代谢过程相关，包括肉碱穿梭酶（Cpt2）、关键酶（Acaa2、Acadm、Acadvl、Hadha、Hadhb）及辅助酶（Eci1、Eci2、DECR1）。GO分析和KEGG通路显示，GIPC1 cKO小鼠心脏样本中脂质代谢相关通路显著富集。GSEA进一步揭示，与野生型（WT）组相比，GIPC1 cKO组中线粒体脂肪酸代谢和氧化磷酸化相关基因显著减少。功能实验证实，GIPC1敲低会降低NMCMs中ATP生成、线粒体耗氧率（OCR）和FAO水平，而GIPC1过表达则产生相反效应。这些结果表明，GIPC1是线粒体脂肪酸代谢和心脏线粒体功能的重要决定因素。

敲除GIPC1下调了线粒体脂肪酸代谢

鉴于GIPC1在脂肪酸代谢中的关键作用，研究人员对GIPC1 cKO小鼠的心脏组织进行了定量脂质组学分析。与WT组相比，GIPC1 cKO组中游离脂肪酸（FFA）、磷脂酰甘油（PG）、磷脂酰乙醇胺（PE）和烷基化磷脂酰乙醇胺（PE-O）水平显著升高，尤其是含PUFA的PE和PE-O及含PUFA的PG。这些结果表明，GIPC1敲除会增加PUFA-磷脂的含量，进而可能促进磷脂过氧化和铁死亡。对临床GEO数据库分析显示GIPC1与铁死亡关键基因 ACSL4表达呈负相关。细胞实验进一步证实，GIPC1敲低导致的NMCMs活力下降可被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）特异性挽救。这表明GIPC1缺失通过破坏脂质稳态诱导心肌细胞发生铁死亡。

敲除GIPC1上调了含PUFA的磷脂

随后，研究人员探究了GIPC1在DOX诱导的心肌细胞铁死亡中的调控作用。在DOX诱导的心肌细胞损伤模型中，GIPC1敲低加剧了线粒体损伤、脂质过氧化和铁死亡，而GIPC1过表达则能逆转这些效应，恢复氧化还原稳态并减轻细胞损伤。表明GIPC1在DOX诱导的心肌细胞损伤中通过恢复细胞内氧化还原稳态抵御铁死亡。此外，研究人员在小鼠模型中验证了上述发现，提示GIPC1可作为DCM的潜在治疗靶点。

GIPC1通过重塑DOX诱导心肌病中的细胞内脂质稳态，减轻了铁死亡

研究人员进一步采用免疫共沉淀质谱联用技术（Co-IP/MS）来阐明GIPC1调控铁死亡的机制，结果表明GIPC1通过其PDZ结构域促进DECR1以肌动蛋白为基础的转运进入线粒体，从而调控铁死亡。为探究DECR1在GIPC1敲除诱导的铁死亡中的作用，研究人员分别用全长DECR1过表达质粒（DECR1-FL）或功能缺失突变质粒（DECR1-mut）转染心肌细胞。与GIPC1敲低组相比，DECR1-FL过表达可减轻GIPC1敲低所导致的线粒体损伤、氧化应激、亚铁离子蓄积及铁死亡，并下调含PUFA的PE脂质丰度，而DECR1-mut则无此作用，表明DECR1通过恢复脂质稳态逆转GIPC1缺失所诱导的铁死亡。

综上所述，该研究证实GIPC1通过其PDZ结构域与DECR1相互作用，成为脂质稳态的关键调控因子，从而在DCM中发挥抑制铁死亡的保护作用。这些发现提示，靶向GIPC1/DECR1复合物可为DCM的防治提供新的策略。