Cell Metabolism：胆汁酸精准调控脂肪吸收，解锁代谢疾病治疗新潜力

胆汁酸通过选择性作用于脂肪酸吸收驱动脂质代谢重构

2025年12月，美国加州大学洛杉矶分校的相关研究人员在《Cell Metabolism》（IF：30.9）上发表了题为“Bile acids regulate lipid metabolism through selective actions on fatty acid absorption”的研究论文，揭示了胆汁酸选择性地调节脂肪酸吸收及肠道激素分泌，从而预防肥胖与代谢性疾病。

  亮点概述：

• 胆汁酸选择性调控膳食脂肪酸的差异性摄取。
• 降低胆汁酸水平可增强肠道激素分泌。
• 多不饱和脂肪酸优先形成胶束以促进肠道吸收。
• 胆汁酸可被利用于靶向代谢性疾病中的脂质吸收。
   

  研究背景：

膳食脂肪是维持生命所必需的基础性高能量营养素。人体对膳食脂肪的吸收已进化为高效的过程，据报道人类吸收率可达95%。脂肪酸可通过酰基链长度的不同而发挥特定生理功能。尽管结构和功能存在差异，但这些脂肪酸的吸收是否存在差异以及差异程度仍不明确。

肠道是膳食脂肪吸收的核心部位。当食物进入肠腔后，胆汁酸先将甘油三酯（膳食脂肪的主要形式）乳化为小脂滴，经胃肠脂肪酶水解为单甘酯和游离脂肪酸后，与胆汁酸形成混合胶束被肠上皮细胞吸收，再酯化包装为乳糜微粒运输至外周组织。尽管膳食脂质的吸收效率极高，但健康人体内约10%的食物能量仍会通过粪便排泄流失。作为去污剂，胆汁酸在膳食脂质的高效吸收过程中发挥着关键作用。不同种类的胆汁酸在结构上存在差异，并且单个胆汁酸种类作为去污剂分子的确切功能尚未完全阐明。

研究人员首先通过AAV-CRISPR技术靶向敲除了成年小鼠肝脏中的胆汁酸合成限速酶胆固醇7α-羟化酶（Cyp7a1），测量了肝脏、胆囊和小肠中的胆汁酸，这些部位共同贡献了胆汁酸池的大部分胆汁酸。Cyp7a1的缺失减少了所有种类的胆汁酸，包括其牛磺酸结合衍生物，导致总胆汁酸池的总体积减少。尽管CYP7A1被有效清除，但仍残留少量胆汁酸，这可能是由于替代合成途径所致。研究人员随后使用脂肪酶抑制剂奥利司他与CYP7A1的缺失进行了对比，两者虽都增加了粪便能量排泄即吸收减少，但关键区别在于：Cyp7a1敲除小鼠未出现代偿性食物摄入量增加，从而有效预防并逆转了西方饮食诱导的肥胖和脂肪积累；而奥利司他组则因食物摄入量代偿性增加抵消了其吸收抑制效果。

通过不同机制调控吸收会导致能量平衡的差异

研究人员进一步研究了肠道吸收变化如何调节食欲，并阐明Cyp7a1敲除与奥利司他两种干预下肠道脂质吸收的不同机制。Cyp7a1敲除通过减少胆汁酸，增加游离脂肪酸向远端肠道的流入，增强进食应答强度，并诱导胰高血糖素样肽- 1（GLP-1）和肽酪氨酸酪氨酸（PYY）分泌以促进饱腹感。GLP-1的应答部分是由游离脂肪酸激活GPR120受体介导的。尽管奥利司他处理也会导致大量脂质未被吸收，但这些脂质可能被封存于未消化的脂质团中，无法与肠内分泌细胞发生相互作用，因此在通过肠道时限制了激素的释放。总之这些结果表明，通过CYP7A1的缺失和抑制脂肪酶实现的胆汁酸减少，会通过独特的脂肪吸收作用机制，对体重、进食量及肠道激素分泌产生不同的影响。

在确定了脂肪吸收对能量平衡和肠道激素的影响后，研究人员探究了其对肝脏脂质代谢的影响，因为肝脏是脂质摄取和再分布的中心枢纽。Cyp7a1敲除可减少肝脏脂肪沉积和总脂质含量，尤其是甘油三酯。共减少了311种甘油三酯种类，但增加了22种甘油三酯种类，几乎所有都含有多不饱和脂肪酸，特别是花生四烯酸（C20:4）。且Cyp7a1敲除未激活肝脏新生脂肪合成通路。与CYP7A1缺失类似，奥利司他处理也减少了肝脏甘油三酯的积累，但没有增加甘油三酯种类。对脂肪酸组成的定量分析显示，所有脂肪酸（包括多不饱和脂肪酸）在奥利司他作用下均未发生改变或减少，但显著激活了SREBP -1c依赖的新生脂肪合成作为代偿。肝脏转录组分析显示，Cyp7a1敲除仅引起基因表达的微小变化，其中胆固醇合成通路上调，这可能是对胆汁酸水平降低导致吸收受损的代偿反应。为了确定肝脏中的代谢变化是否也反映在外周组织中，研究人员检测了Cyp7a1敲除小鼠血浆和脂肪组织中的脂质组成，血浆和脂肪组织中的分布模式与肝脏情况一致，表明在胆汁酸水平降低的情况下，多不饱和脂肪酸相对于饱和脂肪酸在全身范围内富集。

靶向调控膳食脂肪吸收可调节全身性脂质代谢

鉴于肝脏、血浆和脂肪组织中脂肪酸组成呈现协同变化，研究人员接下来探究这些变化是否源于脂肪酸吸收的特异性改变。通过在西方饮食中加入不可吸收脂质蔗糖多山嵛酸酯（SPB）作为标记物，检测不同脂肪酸的吸收情况。发现Cyp7a1敲除与奥利司他处理的小鼠中总脂肪酸的吸收均显著降低，但存在明显差异：Cyp7a1敲除导致饱和脂肪酸的吸收减少幅度较大，且随着碳链长度增加（C14:0、C16:0、C18:0）越显著，对单不饱和脂肪酸（C16:1、C18:1）的吸收减少幅度较小，而对多不饱和脂肪酸（C18:2、C18:3）的吸收几乎无明显变化；奥利司他处理导致所有脂肪酸（尤其是多不饱和脂肪酸）的吸收显著减少。此外，Cyp7a1敲除组肝脏中含花生四烯酸（C20:4）的甘油三酯增加，这可能源于肠道对亚油酸（C18:2）的吸收保留及其在肝脏经参与C20:4合成过程中延长和去饱和步骤的特定基因转化而来。

接下来，研究人员试图确定脂肪酸差异吸收的分子机制。研究人员开发了基于体外荧光的胶束形成检测方法，以测定溶解不同脂肪酸所需的生理胆汁量。对收集的野生型小鼠胆汁及人胆汁进行了分析，发现饱和脂肪酸比相同酰基链长度的不饱和脂肪酸需要更多胆汁才能溶解。与野生型小鼠胆汁相比，人类胆汁因不含鼠胆酸（MCAs）、含更多甘氨酸结合胆汁酸和次级胆汁酸，达到同等溶解效果所需量更少，体现出种间胆汁组成差异及人类胆汁更优的溶解特性。

脂肪酸在胆汁中的溶解度存在差异

胆汁酸是一组异质性的分子，每种胆汁酸都有独特的结构和功能，可能对脂肪酸摄取产生差异性影响。为明确是否某一特定胆汁酸种类介导了这种选择性。研究人员通过AAV-CRISPR分别靶向胆酸（CA）合成关键酶CYP8B1、MCA合成酶CYP2C70、次级胆汁酸转化酶CYP2A12改变小鼠胆汁酸池组成，结合SPB法检测脂肪酸吸收。结果表明不同胆汁酸种类促进脂肪酸吸收的能力存在差异，并强调了胆汁酸池大小和组成对脂肪酸吸收的重要性。通过饮食补充胆汁酸进一步发现CA和鹅去氧胆酸（CDCA）是有效的膳食脂肪吸收去污剂，而MCA无法介导脂肪酸的选择性吸收。

脂肪酸吸收随胆汁酸池组成改变而变化

为明确是哪些特定胆汁酸介导了脂肪酸的选择性摄取，研究人员改良胶束形成实验，通过计算每种胆汁酸的临界胶束浓度（CMC）探究脂肪酸对胆汁酸胶束形成的影响。对于结合型CA更倾向于将较短链的脂肪酸胶束化，并且对不饱和脂肪酸具有选择性，是不饱和脂肪酸更有效的溶解剂。结合型脱氧胆酸（DCA）和CDCA无特异性，能以相同效率将所有脂肪酸胶束化。结合型 β-鼠胆酸（β-MCA）对所有脂肪酸的溶解能力均较弱。甘氨酸结合型胆酸也表现出优先溶解不饱和脂肪酸而非饱和脂肪酸的特性，这表明不同结合型胆酸均保留了这种选择性。进一步通过人类肠类器官实验验证，数据表明，脂肪酸被选择性掺入胶束的过程，可直接介导肠上皮细胞对脂肪酸的特异性摄取。鉴于CA的高丰度及这些体外研究的结果，推测结合CA可能是主要的去污剂样胆汁酸，也是介导小鼠和人类脂肪酸选择性吸收的主要驱动因素。

总之，该研究揭示了此前未被充分认识的机制，即胆汁酸通过调节膳食脂肪的吸收来发挥作用，进而导致脂质代谢的全身性改变，并突显了通过调节胆汁酸来改善代谢健康和治疗疾病所具有的治疗潜力。