Cell Metabolism：衰老代谢图谱为抗衰寻新方向

小鼠衰老的代谢图谱

2025年11月，南加州大学、密歇根大学等单位的研究人员在《Cell Metabolism》（IF:27.7）上发表了题为“A metabolic atlas of mouse aging”的研究论文，为理解衰老过程提供了基础性见解，并确定了维持器官健康的新治疗靶点。

  亮点概述:  

1、靶向代谢组学揭示器官代谢中年龄特异性与性别特异性的变化

2、羟基脯氨酸水平降低是 12 个器官中 11 个器官的衰老标志物

3、代谢衰老时钟揭示衰老候选驱动因素，并在人类组织中得到验证

  研究背景：

根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球人类平均寿命已从 2000 年的 66.8 岁提升至 2019 年的 73.4 岁，但与年龄相关的慢性疾病发病率也在同步上升，这使得揭示衰老驱动因素、探索延长健康寿命的策略成为迫切需求。衰老的多个标志性特征均与代谢过程相关。在许多物种中都观察到寿命存在性别依赖性差异，其中在人类中表现为女性寿命长于男性。性别同样会影响疾病相关代谢过程。然而，目前人们尚未明确衰老过程中多个器官的代谢会发生怎样的变化。解答这一问题有望揭示新的衰老机制，并为研发抗衰老疗法提供思路。

结果：

为探究小鼠整个生命周期内器官代谢的变化规律，研究人员对 5 个不同年龄段小鼠的 12 个器官进行了靶向代谢组学分析，这些年龄段包括青春期（1 月龄）、年轻成年期（3 月龄）以及老年期（18 月龄、21 月龄和 24 月龄）。每个年龄组包含 7 只雄性小鼠和 7 只雌性小鼠，使其能够比较年龄依赖性和性别依赖性的代谢变化。研究人员共检测到 169 种代谢物，这些代谢物覆盖了主要的代谢通路。其中，在膀胱中检测到的代谢物种类最多，在血浆中检测到的最少。在所有检测到的代谢物中，近一半存在于所有器官中，而有 15 种代谢物仅在单一器官中被发现。Spearman相关性分析显示，同一器官内的样本彼此间相关性最高，器官间的代谢差异在整个生命周期中始终存在。

数据概述

研究人员的数据集揭示了每个器官在衰老过程中独特的代谢变化模式。所有器官中胸腺是随年龄变化最显著的，这可能与其功能随年龄增长而衰退有关。胸腺中近 50% 的代谢物会随年龄增长发生显著变化，表明其存在重大的年龄依赖性代谢重构。18 月龄小鼠的胸腺在代谢水平上呈现出性别差异。胸腺与脾脏的器官间相关性最高。与成年小鼠相比，老年小鼠胰腺中的精氨酸生物合成通路活性显著降低。在所有通路中，对膀胱影响最大的是维生素 B6 代谢通路。舌头的代谢物随年龄变化的程度少于股四头肌。研究人员的研究还发现了代谢过程中的性别特异性差异。心脏的代谢物存在与年龄无关的性别差异，这种差异在氧化还原稳态方面尤为显著。肝脏和肾脏的性别差异则具有年龄依赖性。

性别对器官代谢的影响

研究人员构建了能够识别各器官潜在衰老代谢驱动因子的代谢衰老时钟。在血浆样本中，研究人员使用 44 只小鼠的数据训练模型。研究人员在其他器官中重复了这一流程，并识别出在多个器官时钟中均出现的代谢物。羟脯氨酸是所有时钟中出现频率最高的代谢物，也是在整个生命周期中变化最具一致性的代谢物：在 12 个器官中，有 11 个器官的羟脯氨酸水平随年龄增长而下降。股四头肌、舌头（含舌肌）和心脏肌肉（心肌）中，羟脯氨酸水平的下降幅度最大。并利用人类胰腺样本验证了羟脯氨酸相关的结论。接下来，研究人员构建了基于代谢物比值的衰老时钟，这是因为代谢物比值会对细胞生物学功能产生影响。在 12 个器官中，有 10 个器官的时钟通过使用代谢物比值得到了性能提升。硫胺素是膀胱和大脑中性别依赖型和性别独立型比率时钟的共同特征。在构成单一代谢物血浆时钟的 14 种代谢物中，研究人员识别出一种潜在的衰老机制驱动因子 ——α- 酮戊二酸（AKG）。与年轻小鼠相比，老年小鼠的血浆 AKG 水平显著降低。

代谢衰老时钟识别出衰老的候选驱动因素

综上，研究人员阐明了雌雄小鼠在 5 个年龄段、12 个器官的代谢变化情况；发现了代谢衰老的器官特异性和性别特异性模式；构建了代谢衰老时钟以识别潜在的衰老代谢驱动因素（包括羟脯氨酸和氨甲酰谷氨酸），并利用人类胰腺样本验证了相关发现，为其他探索年龄特异性、性别特异性过程及相关疾病的研究提供了资源支持。