Cell：绘制跨器官代谢图谱：多器官多组学揭示西方饮食如何干扰代谢平衡
健康状态与动脉粥样硬化性条件下跨器官代谢物产生与消耗
2025年5月，加利福尼亚大学等单位的相关研究人员在《Cell》（IF：42.5）上发表了题为“Cross-organ metabolite production and consumption in healthy and atherogenic conditions”的研究论文，揭示了在病理生理条件下器官间复杂的代谢相互作用，为饮食对心血管代谢疾病的影响提供了生化层面的见解。
亮点概述：
- 系统解析猪的10种跨器官代谢物产生与消耗图谱。
- 西方饮食损害了器官特异性代谢物的产生和消耗。
- 代谢物浓度梯度和激素可能调节代谢物的产生和消耗。
- 西方饮食和高胆固醇血症诱导肝外器官释放胆汁酸（BAs）。
研究背景：
哺乳动物的机体功能是一个复杂的网络，多个器官相互关联，共同协调循环代谢物的产生与消耗。血液中的代谢物作为能量、构建模块及信号分子的关键载体发挥着重要作用。为了了解器官代谢物的产生和消耗，研究人员采用多种组学方法，包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学。尽管这些方法提供了基因、蛋白质和代谢物水平的静态视图，但它们对器官动态代谢物生产和消耗的信息有限。动静脉（AV）代谢物梯度测量提供了此类生物活动的定量信息。近年来，质谱技术革命性进展重新激发了AV测量研究，并拓展了对器官代谢物生成与消耗的理解。然而，西方饮食或高胆固醇血症等病理状态如何扰乱这一过程并促进心脏代谢疾病（CMD）的发生机制尚不清楚。
为了阐明在禁食和进食期间器官特异性代谢物的产生和消耗，在给猪禁食和进食后30、60、120分钟，研究人员选择了10个单独的器官或身体部位进行静脉血采样并使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测。AV分析在4个时间点追踪了1305种循环代谢物，其中有217种代谢物在特定器官/时间点上显示出统计学意义。部分代谢物无论是否进食均表现出恒定的器官特异性合成或消耗（进食非依赖型），例如肠道释放丙氨酸，而另一些代谢物在进食后表现出不同的转运模式（进食依赖型），例如腿部摄取葡萄糖。研究人员共识别出540例进食非依赖性代谢事件，包括肠道释放氨基酸及肾脏摄取氨基酸和微生物代谢物，大多数集中于腹部内脏器官。还发现了958例进食依赖性代谢事件，其中涉及肾脏和皮肤的事件最多。对进食依赖性和非依赖性事件的比较显示，皮肤对进食最为敏感。
禁食和进食对器官特异性代谢物转运的影响
鉴于西方饮食对CMD的已知因果作用，研究人员探究高脂肪/高蔗糖（HFHS）饮食如何影响器官代谢物的产生和消耗。与饲喂对照（Ct）的猪相比，2周HFHS饲喂的猪在动脉血中显示出代谢组学特征的改变，如脂质、核苷酸和BAs水平升高。2周HFHS饲喂还显著增加了体重、胰岛素水平和胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR），反映了胰岛素抵抗。AV梯度测量结果显示在HFHS饮食喂养的猪中，禁食和进食期间共检测到1368种代谢物的产生和消耗。数据表明，几乎所有器官的代谢物生成和消耗均普遍受到抑制。
西方饮食对器官特异性代谢物转运的影响
研究人员接下来分析了HFHS饮食如何影响器官代谢物生成与消耗的机制。代谢物的运动可以由浓度梯度驱动（即被动运输）或主动促进逆浓度梯度运输（即主动运输）。首先探索被动运输机制，使用LC-MS/MS定量测定了组织和血液中每种代谢物的丰度，并分析了组织-血液丰度差异与释放/摄取之间的相关性。在HFHS饮食喂养的猪中，观察到许多代谢物的浓度梯度与转运关系出现紊乱，包括2-辛烯酸、氨基酸、脂肪酸、脂质和核苷酸。接着探讨主动运输机制。在Ct饮食喂养的猪中，发现血液胰岛素水平与腿部或皮肤葡萄糖摄取之间存在强相关性，胰岛素水平越高，组织葡萄糖摄取越多。然而，在HFHS饮食喂养的猪中，这种相关性不存在，反映出胰岛素抵抗。
代谢物通过浓度梯度或激素调节进行运输
尽管HFHS饮食总体上抑制了器官代谢物的合成和消耗，但酰基肉碱及胆固醇衍生代谢物（如BAs）在HFHS饮食下显示出器官合成的增强。在HFHS饮食喂养的猪中，许多器官将BAs释放到全身循环中，包括两种最丰富的初级胆汁酸，牛磺胆酸（HCA，相当于人类的胆酸）和鹅去氧胆酸（CDCA）。这种异常可能导致HFHS饮食喂养的猪全身血液中BAs水平升高。泛器官RNA-seq分析显示，HFHS饮食喂养的猪器官中BA合成酶和转运蛋白的表达水平升高，包括关键起始酶（CYP7A1和CYP27A1）和合成后期阶段的过氧化物酶（AMACR、HSD17B4、SCP2和ACOT8），这些酶在肝外组织中已知具有基础表达水平。鉴于循环成纤维细胞生长因子19（FGF19）可抑制肝脏中的BA合成，研究人员比较了两种饮食组中的FGF19水平，发现HFHS饮食喂养的猪FGF19水平降低了3倍。接着评估了体内循环BAs升高对血管炎症的影响，通过给小鼠注射BAs，发现注射后心脏中内皮细胞炎症标志物Vcam-1和Icam-1的基因和蛋白质表达水平升高。因此，全身血液中BAs水平升高可能引发血管炎症导致动脉粥样硬化。
HFHS饮食引起的多器官BA释放异常
最后，研究人员通过使用低密度脂蛋白受体（LDLR）缺陷（LDLRKO）猪饲喂高脂肪高胆固醇饮食模拟人类CMD患者，LDLRKO猪的AV测量显示多器官存在BAs分泌，血液中BAs水平显著升高。进一步分析公开的转录组学数据集，发现人类CMD患者在多组织中BA合成酶表达水平明显升高，表明人类CMD患者BA合成可能发生在肝外器官中，这种异常可能促进疾病进展。
综上所述，本研究采用高度相关的猪模型所呈现的资源，提供了在禁食/进食周期、西方饮食摄入以及心血管疾病进展过程中，10个主要器官的代谢物生成与消耗特征。这些信息可揭示在这些病理生理条件下，器官特异性代谢流及器官间代谢相互作用的改变，从而阐明系统性代谢稳态及其在疾病进展过程中受扰的机制。
