Nature Metabolism：餐后体温调控：NAA驱动的代谢重编程路径
脂肪细胞来源的N-乙酰天冬氨酸调控餐后体温
2025年7月，美国贝勒医学院等单位的研究人员在《Nature Metabolism》（IF:20.8）上发表了题为“N-acetylaspartate from fat cells regulates postprandial body temperature”的研究论文，表明白色脂肪组织（WAT）来源的 NAA 可作为餐后体温的内分泌调节因子，并在代谢稳态中发挥更广泛的作用。
亮点概述：
- 敲除小鼠的 Aspa 基因会导致全身性 NAA 水平升高，而 NAA 在WAT中的积累会刺激嘧啶生成。
- 在AspaKO细胞中，葡萄糖来源的碳更多地掺入嘧啶代谢物中。
- 人体血清 NAA 水平与OMP的丰度呈正相关，且这种关系可预测较低的体重指数。
- 脂肪细胞会向血浆中释放NAA，并抑制餐后体温升高。
研究背景：
N-乙酰天冬氨酸（NAA）是大脑中含量第二丰富的代谢物，其水解为髓鞘形成过程提供必要底物。天冬氨酸酰基转移酶（ASPA）可水解NAA，为少突胶质细胞（中枢神经系统中形成髓鞘的细胞）的脂质合成提供所需的乙酸盐。与这种活性一致的是，ASPA功能缺失突变会导致Canavan病。这是一种致命疾病，与NAA积累和脱髓鞘相关。然而，NAA丰度与生理结果之间的其他功能关系仍不明确。
研究人员发现小鼠脂肪组织中Aspa mRNA水平是全脑的五倍。与成熟脂肪细胞标记基因（Adipoq、Fabp4、Pparg2）类似，Aspa mRNA 的表达量在小鼠和人类细胞分化后增加。稳态代谢物的LC-MS分析结果显示，3T3-L1脂肪细胞分化过程中，NAA水平会升高，同时大多数三羧酸（TCA）循环中间产物也会增加。
为探究ASPA对能量平衡的作用，研究人员对全身Aspa 基因敲除小鼠（AspaKO）进行表型分析。AspaKO小鼠生长受阻，除预期的中枢神经系统表型外，还存在空腹高血糖症。身体成分研究显示，以体重为基准标准化后，两种基因型小鼠的脂肪和瘦肉量积累情况相似。方差分析（ANOVA）表明，AspaKO小鼠在黑暗阶段表现出更高的呼吸交换率（RER），且更倾向于氧化碳水化合物。从RER 的变化来看，AspaKO小鼠在昼夜交替时能灵活切换能量底物来源。通过对皮下白色脂肪组织（scWAT）和内脏白色脂肪组织（vWAT）进行免疫组织化学和分子分析以及对脂肪细胞的形态测量，发现AspaKO小鼠scWAT、vWAT以及两者中的脂肪细胞体积均变小。为了阐明AspaKO小鼠脂肪细胞体积变小和能量平衡背后的细胞信号事件，研究人员利用IC-MS检测了两种基因型小鼠WAT及血浆中的代谢物浓度。AspaKO小鼠的scWAT和vWAT中NAA水平更高。与对照组相比，AspaKO小鼠的WAT中葡萄糖、糖酵解中间产物（6-磷酸葡萄糖、6-磷酸果糖）以及嘧啶代谢物的丰度更高，嘌呤代谢物含量增加。这也印证了其核苷酸的积累。AspaKO小鼠scWAT中NAD⁺的氧化状态更显著（NAD/NADH 比值更高），这与糖酵解中间产物和嘧啶的含量增加相一致。AspaKO小鼠血浆中也出现了与WAT中类似的代谢物积累，包括NAA和嘧啶中间产物。综上所述，对WAT开展的探索性研究表明，Aspa 基因敲除导致的 NAA 水平升高会促进嘧啶合成，并与合成代谢通路及营养感知通路协同作用。
组成型Aspa缺失显著影响正常饲料喂养小鼠的体重和底物利用情况
为发现NAA与除Canavan病之外的常见疾病的关联性，研究人员借助ARIC 研究的人类大队列数据发现，与代谢不健康的肥胖人群的WAT相比，瘦体重人群的WAT中编码 NAA合成（NAT8L）和水解（ASPA）相关基因的表达更高。在ARIC 研究数据不同BMI类别中，循环NAA与嘧啶中间体5'-单磷酸乳清苷（OMP）之间存在显著关联，且这种相关性随肥胖程度的增加而减弱。分层抽样分析发现，在不同BMI等级中，NAA与OMP的相关性呈显著逐步下降趋势，这种趋势在男性和女性中均存在。为探究 ASPA 对WAT释放 NAA 的作用机制，研究人员将Aspaᵂᵀ和 AspaKO 小鼠的scWAT外植体在DMEM培养基中培养，随后对组织和培养基进行LC-MS分析，以评估代谢物丰度的差异。结果显示，AspaKO小鼠外植体的培养基中NAA含量极高，远高于Aspaᵂᵀ小鼠外植体的培养基，OMP和尿苷的水平也更高。这表明白色脂肪组织中的NAA 会分泌到周围的微环境中。为直接评估嘧啶合成情况，研究人员利用从基质血管组分（SVF）细胞分化而来的脂肪细胞，采用均匀标记的 [¹³C₆] 葡萄糖进行稳定同位素示踪分析，随后通过IC-MS对代谢物进行靶向分析。结果显示，AspaKO细胞中M+2 天冬氨酸以及嘧啶前体（二氢乳清酸（DHOA）和乳清酸）的量更多，来自5-磷酸核糖的 M+5同位素体向嘧啶中间体 OMP、尿苷单磷酸（UMP）、胞苷 5'- 单磷酸（CMP）以及核苷酸尿苷中的传递增加。这些同位素体富集模式表明，未受抑制的 NAA迫使葡萄糖流向嘧啶合成。
Aspa⁻/⁻脂肪细胞将葡萄糖来源的碳分流至嘧啶中
因脂肪细胞分泌的嘧啶可调节餐后体温，为验证NAA在餐后体温调节中发挥作用，研究人员收集了两种基因型小鼠的进食和禁食状态下直肠温度、体重、WAT重量、瘦素水平以及蛋白表达变化，发现NAA水平可调节 CAD，而Aspa基因缺失会使餐后嘧啶合成无法降低，从而影响体温稳态。通过禁食后再喂食实验，血浆和WAT代谢物的质谱分析也验证了这一结论。基于CAD和NAA的结构特性，研究人员利用 AlphaFold 生成了三维结构并进行靶向对接，以探究 NAA 与 CAD 的相互作用。结果表明，NAA 结合于 CAD 的 C 端区域。结合灌胃实验结果，证实高NAA水平通过对CAD的变构调节，使信号偏向于嘧啶合成，从而参与体温调节。
急性补充NAA可增强嘧啶合成并降低体温
综上，WAT中ASPA的表达通过调控血液中的NAA水平，参与餐后体温调节。肥胖人群血清 NAA 水平较低，且该人群中观察到餐后体温反应减弱，这表明NAA调控系统在人类中同样发挥作用。未来有必要在人类中开展研究，以探究提高 NAA 水平的饮食干预是否会影响体重。
