Nature：4 亿年进化史诗：代谢如何 “雕刻” 出酶的精巧结构？

2025年7月，柏林夏里特大学等单位的相关研究人员在《Nature》（IF: 48.5）上发表了题为“The role of metabolism in shaping enzyme  structures over 400 million years”的研究论文，通过探究代谢特性（如物种营养偏好、途径功能、分子互作等）如何塑造酶的结构分化，建立了代谢驱动酶进化的系统性模型。

  亮点概述：

• 系统分析了酵母亚门26个物种的11269个酶结构，覆盖361个代谢反应和 224个途径，揭示代谢对酶结构进化的多尺度影响。
• 酶的结构进化受代谢特化、途径功能、分子特性等多重约束，呈现从物种到分子层面的层级模式。
• 酶的表面残基进化最快，小分子结合位点最保守，成本优化主要作用于表面。

  研究背景：

酶作为代谢反应的催化剂，其结构与功能对生命活动至关重要，同时也是药物研发和生物工程的核心靶点。尽管已知酶的进化受多种因素影响，但代谢系统如何从全局层面约束酶结构的演化，仍缺乏系统认知。

近年来，深度学习技术（如 AlphaFold2）的突破实现了大规模蛋白质结构预测，为跨物种研究酶的结构进化提供了可能。酵母亚门包含4亿年的进化历史，涵盖酿酒酵母、白色念珠菌等物种，其代谢多样性丰富（如发酵、有氧呼吸、碳源利用差异），是研究代谢与酶进化关系的理想模型。

研究结果：

研究人员首先建立了系统的分析框架与数据基础，选取了酵母亚门中26个系统发育差异显著的物种，其中包括裂殖酵母作为外类群，重点研究参与代谢反应的酶类。通过AlphaFold数据库获取了1301个已知酶结构，并自主预测了 9968个结构，最终数据集由424个直系群组织的11269个酶结构组成。为量化酶结构的差异，研究人员提出了映射率（MR）和保守率（CR）两个关键指标：MR用于衡量氨基酸可1:1映射到酿酒酵母参考结构的比例，CR则反映映射残基与参考结构相同的比例。分析显示，二者呈现显著正相关，且CR更能体现与代谢进化相关的多样性。

结构保守区域的差异对应于在物种、途径和分子水平上起作用的代谢特性

在此基础上，研究发现物种的代谢特化是驱动酶结构分化的重要因素。不同物种的代谢适应性，尤其是碳源利用能力，直接影响了酶的结构保守性。具体而言，能发酵葡萄糖、蔗糖的物种，其核心碳代谢酶如三羧酸循环的Kgd2p和呼吸链的Cox7p，与酿酒酵母的CR差异更为显著。厌氧发酵物种的酶结构相对保守，而氧化代谢相关的酶如Ndi1p、Ald5p，在非发酵物种中则呈现更高的CR。在木糖利用这一特化性状中，12种可利用木糖的物种里，转酮酶、硫胺素合成酶及电子传递链相关酶的CR变化尤为突出，且酿酒酵母的乙酰辅酶A合成酶同源物中，需氧酶（Acs1p）在木糖利用物种中更保守，体现了功能特化与结构约束的紧密关联。

进一步研究表明，酶的结构保守性与其所在代谢途径的功能密切相关。最保守的酶结构属于嘌呤生物合成、特定氨基酸生物合成和中枢代谢途径，这些途径对能量生成和前体物质供应至关重要，功能约束较强。与之相对，外周途径的酶更易发生分化，如与脂肪酸氧化、鞘脂合成、N-连接糖基化相关的部分酶，这可能与它们对环境适应的灵活性需求更高有关。从酶类角度看，氧化还原酶因多参与核心代谢而更保守，水解酶则因功能多样更易分化，且这种分化不受核心途径关联的约束。酶的分子特性也对其进化形成了显著约束。在小分子互作方面，金属结合酶比非金属依赖酶更保守，受更多抑制剂调控的酶CR更高，例如戊糖磷酸途径的Gnd2p受45种代谢物抑制，其CR极低，表明分子互作的稳定性是重要约束因素。

代谢网络组织限制酵母亚门中酶的结构进化

在丰度与成本方面，高丰度酶更保守，氨基酸组成成本更低，低丰度酶比高丰度酶更具多样性，但硫胺素合成途径的Thi5p家族是例外，其丰度虽低却高度保守，原因在于其催化自杀反应（消耗关键氨基酸），进化有可能受到成本的限制。代谢通量方面，通量变异性对CR的影响比绝对通量更大，其中氧化还原酶的通量特性与保守性关联显著，而水解酶则无此规律。

酶丰度和通量在结构进化中的作用

最后，研究人员探究了酶结构元件的进化层级模式。酶的不同结构区域呈现差异化的进化速率，表面残基进化最快，核心次之，小分子结合位点最保守。具有更保守表面的酶往往成本更低。苯丙氨酸和酪氨酸等更“昂贵”的芳香族氨基酸在可变和低丰度酶中更为常见。相比之下，保守、高丰度的酶含有更多最“便宜”的氨基酸。在亚结构水平上，酶的核心比表面更保守，而结合位点具有最高的CR。此外，高度保守的残基常形成簇，这些簇多对应代谢物结合位点或蛋白质互作位点，这类簇可用于预测未知功能位点。

结构特征和酶功能与保护有关

总之，该研究勾勒出代谢驱动酶结构进化的多维度图景，从物种适应性到分子细节，层层递进地揭示了酶结构与代谢系统的协同演化规律。这些发现为理解生命进化规律提供了新视角：酶的结构变异并非随机，而是围绕代谢需求的适应性调整。