Nature Metabolism：饿一饿更健康？饮食限制破解tau蛋白病的“糖原陷阱”
神经元糖原分解通过磷酸戊糖途径缓解tau蛋白病的氧化应激机制
2025年6月，美国巴克衰老研究所的相关研究人员在《Nature Metabolism》（IF:20.8）上发表了题为“Neuronal glycogen breakdown mitigates tauopathy via pentose-phosphate-pathway-mediated oxidative stress reduction”的研究论文，揭示了饮食限制（DR）通过促进糖原分解发挥神经保护作用，为拓展阿尔茨海默病（AD）等tau蛋白病治疗范围提供了思路。
亮点概述：
- 在果蝇和人类tau蛋白病中，DR促进糖原分解，减少神经退行性变，延长寿命。
- 神经元糖原分解通过磷酸戊糖途径（PPP）减少氧化应激，改善tau蛋白病表型。
- tau蛋白与糖原结合可能形成恶性循环，加剧糖原积累和tau蛋白聚集，破坏细胞稳态。
研究背景：
Tau蛋白病包括一系列神经退行性疾病，例如AD和伴有tau包涵体的额颞叶变性（FTLD-tau），目前尚无成功的治疗方法。研究发现，AD、FTLD-tau、进行性核上性麻痹（PSP）等多种tau蛋白病患者大脑中均存在葡萄糖代谢异常导致的低代谢状态。
神经元内糖原代谢异常与学习记忆功能受损密切相关。在AD、肌萎缩侧索硬化（ALS）、缺血性中风等神经退行性疾病中均存在异常糖原积聚现象，提示糖原代谢紊乱可能与神经退行性病变进程存在关联。糖原作为一种储存形式的糖，在营养匮乏条件下作为能量来源，主要存在于肝脏和骨骼肌中。大脑中含有少量糖原，主要储存在星形胶质细胞中，为神经元提供能量来源。神经元也含有少量糖原，但神经元特异性糖原的具体功能仍不明确。
首先，研究人员通过elav-Gal4泛神经元驱动因子在神经元中过表达人类突变型tau蛋白（tauR406W）和野生型tau蛋白（tauWT），成功构建了具有神经退行性表型和寿命缩短特征的tau蛋白病黑腹果蝇模型。在自由饮食（AL，5%酵母）条件下，神经元中表达tauR406W的成年果蝇平均寿命仅为8.7天，表达tauWT的果蝇平均寿命为21.8天，而对照组（elav-Gal4/+）达37.2天。在饮食限制（DR，0.5%酵母）条件下饲养的表达tauR406W的果蝇，其平均寿命显著增加了3.5倍。尽管DR挽救了tauWT和tauR406W疾病模型的寿命，但研究人员主要使用tauR406W果蝇模型来了解tau蛋白病及其与饮食的相互作用。通过TUNEL染色和甲苯胺蓝染色进一步研究了DR在tauR406W果蝇模型中的神经保护作用，发现与对照组相比，tauR406W果蝇大脑TUNEL阳性细胞显著增加，而在DR组这种增加减少了62.6%；与AL果蝇相比，DR还显著减少了tauR406W果蝇脑组织中的空泡样病变。总体而言，这些结果表明，饮食中酵母（蛋白质的主要来源）的限制可防止神经退行性变，并延长tau蛋白病果蝇模型的寿命。因此，识别DR赋予神经保护作用的机制将揭示针对tau蛋白病的重要靶点。
DR可以防止tau果蝇神经退行性病变并延长其寿命
为阐明DR介导神经保护作用的机制，研究人员对AL和DR条件下tauR406W果蝇及对照果蝇的头部进行了无偏向性蛋白质组学分析，共鉴定并定量了超过1500种因饮食或疾病因素使得表达水平发生改变的蛋白质。与对照组果蝇相比，突变tau果蝇头部表达改变的蛋白质显著重叠于那些AL相对于DR对照果蝇头部表达改变的蛋白质，这进一步支持了饮食与tau蛋白病之间存在的相互作用。蛋白质组学分析发现，在tau突变和AL两种条件下，134种蛋白上调（主要富集于脂肪代谢和糖原代谢通路），324种蛋白下调（主要影响氧化磷酸化和谷胱甘肽代谢）。
鉴于相似的蛋白表达谱且tauR406W对寿命的影响更为显著，研究人员选择tauR406W果蝇进行后续机制研究，发现在tauR406W和AL果蝇中糖原代谢相关蛋白，包括糖原磷酸化酶（GlyP）、磷酸葡萄糖变位酶（PGM）、糖原合酶和1，4-α-葡聚糖分支酶（AGBE）显著上调。在AL和DR条件下，tauR406W果蝇大脑中的糖原积累分别增加了28.3%和32.2%，未观察到DR介导的果蝇大脑中糖原水平的减少，可能是因为tauR406W果蝇在DR饮食下总体周转率更高。在神经元中过表达GlyP使糖原储存减少38.8%，寿命延长69.7%，凋亡细胞减少80%。这部分结果表明，在tau蛋白病果蝇模型的大脑中，糖原代谢受到干扰，导致糖原积累。此外，神经元特异性的糖原分解激活部分缓解了tau蛋白病。
糖原代谢在tau蛋白病中发生改变，而糖原分解可防止黑腹果蝇模型中tau蛋白病引发的神经退行性变
在营养匮乏条件下，糖原分解通过糖酵解生成丙酮酸来供能。丙酮酸可进一步转化为乙酰辅酶A（三羧酸循环的关键底物），用于产生电子供体NADH和FADH，它们在氧化磷酸化过程中用于产生ATP。糖原分解产物葡萄糖-6-磷酸可进入PPP，生成谷胱甘肽（一种活性氧清除剂）。活跃的PPP还可产生结构糖，如核酮糖-5-磷酸，这是核苷酸合成的前体。
于是，研究人员对GlyP过表达的tauR406W果蝇大脑分别进行靶向代谢组和RNA测序分析，发现GlyP过表达导致核酮糖-5-磷酸增加44.3%，PPP被激活，而糖酵解和三羧酸循环相关基因表达下调。两部分结果共同表明，糖原分解并不促进糖酵解。在PPP的氧化阶段，NADPH通过还原谷胱甘肽来清除活性氧。此外，功能实验证实GlyP过表达能减少tauR406W果蝇大脑中的活性氧水平和细胞凋亡并延长寿命，然而，使用6-氨基烟酰胺（6-AN，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂）阻断PPP后可完全逆转这些保护作用。说明GlyP介导的糖原分解会下调糖酵解途径，同时促进代谢物向PPP分流，减少了活性氧介导的氧化应激。
神经元中的糖原分解将葡萄糖分流至PPP，从而减轻氧化应激
蛋白质组学研究显示，tauR406W果蝇模型及AD患者大脑中GlyP表达显著上调。这种上调可能是细胞对疾病状态下代谢紊乱的代偿性反应。由于糖原分解可以通过激活蛋白激酶A（PKA）被经典的环磷酸腺苷（cAMP）介导的途径激活。于是进一步探究DR介导的神经保护及延寿效应是否通过激活GlyP实现。实验发现，与AL组相比，DR组tauR406W及对照组果蝇GlyP酶活性增加了3.5倍，并伴随着腺苷酸环化酶的基因表达上调和cAMP浓度升高，推测DR主要通过增强PKA活性来促进GlyP功能。接着，为确认cAMP介导的途径激活了GlyP，研究人员用8-Br-cAMP（一种cAMP的抗水解化学类似物）处理了tauR406W果蝇。发现8-Br-cAMP处理后GlyP活性达到DR组水平，延长寿命约2倍，减少细胞凋亡和活性氧水平。此外，GlyP突变体果蝇证实DR的延寿效应完全依赖GlyP激活。总之，该结果支持DR通过增强神经元中的cAMP来激活糖原分解，促进PPP以减少大脑中的活性氧和氧化应激，进而抑制细胞凋亡，并延长tauR406W果蝇的寿命。
DR激活GlyP保护黑腹果蝇免受tau蛋白病的影响
通过将黑腹果蝇数据集与人类数据集进行交叉比对，研究人员发现在人类数据集中，PYGB（大脑特异性GlyP的人同源基因）和PGM在AD患者或tau蛋白水平升高者的大脑中表达显著上调。随后，又研究了糖原积累及GlyP在诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元模型中的作用——这些细胞模型携带导致FTLD-tau的MAPT突变。实验采用两种FTLD-tau iPSC系（tauR406W和tauV337M）及纠正了MAPT突变的同源iPSC（iso-tauR406R和iso-tauV337V）。结果表明人类tauR406W iPSC衍生神经元模型中的tau蛋白病变也会导致糖原积累。为进一步探究tau蛋白病中糖原积累的原因，研究人员在一项tau蛋白相互作用组的研究中鉴定出几种与tau相关的蛋白，其中包括糖酵解途径相关蛋白（如PGM1和PYGB）。据报道，糖原在有丝分裂期间的微管组装中发挥重要作用，既是拥挤剂，又是能量来源。基于这些先前的信息，研究人员推测tau蛋白可能与糖原相互作用，tau过表达或聚集可能导致糖原积累。随后免疫标记、随机线强度分布分析等实验证实了这一猜想。这部分结果表明AD患者及FTLD-tau体外模型的大脑中存在的糖原代谢紊乱。更重要的是，通过过表达GlyP激活糖原分解，成功地挽救了果蝇和人类神经元tau蛋白病理模型中的疾病表型。
在tau蛋白病患者来源的iPSC分化的神经元中，糖原代谢发生显著异常
综上所述这项研究首次将神经元糖原代谢确立为tau蛋白病的核心特征，并证实靶向糖原分解是可行的治疗策略，可通过开发激活GlyP的药物，或模拟DR干预措施，为多种神经退行性疾病患者带来新希望。
