Nature Metabolism：从分子到体重秤：半胱氨酸如何成为减肥界的隐藏主角
半胱氨酸耗竭触发脂肪组织产热和体重减轻
2025年6月，耶鲁大学医学院等单位的相关研究人员在《Nature Metabolism》（IF：18.9）上发表了题为“Cysteine depletion triggers adipose tissue thermogenesis and weight loss”的研究论文，揭示了半胱氨酸调控机体代谢的机制，为未来超重减肥药物的开发开辟了新的途径。
亮点概述：
- 半胱氨酸耗竭会导致小鼠致命性体重下降并伴随脂肪利用增加及脂肪细胞褐变，而恢复半胱氨酸供应可逆转该过程。
- 半胱氨酸耗竭诱导的FGF21上调在一定程度上是减肥所必需的。
- 半胱氨酸的系统性耗竭以不依赖于解偶联蛋白（UCP1）的方式驱动褐变。
- 半胱氨酸缺乏逆转小鼠高脂饮食引起的肥胖。
研究背景：
综合评估减少能量摄入的长期影响（CALERIE-II）临床试验在健康成年人中表明，通过在两年内简单地减少14%的热量摄入（无需特定的饮食处方来改变宏量营养素摄入或用餐时间），即可重新编程免疫代谢轴，从而促进健康寿命。因此，利用热量限制（CR）在人类中激活的通路，可能扩展当前针对代谢和免疫功能障碍的治疗手段。有研究指出，CR诱导的代谢效应可能源于食物限制动物模型中蛋白质摄入量的减少。半胱氨酸是一种古老分子，其进化使早期生命能够从缺氧热液喷口过渡到氧化性较冷的环境。因此，作为唯一含硫的蛋白质氨基酸，半胱氨酸对二硫键形成和氧化还原信号传导至关重要，包括亲核催化作用。目前尚不清楚半胱氨酸是否专门调控机体代谢，以及健康人类持续CR是否能帮助理解能量平衡与含硫氨基酸稳态通路之间的根本关系，这些通路共同作用以改善健康寿命和寿命。
为了确定半胱氨酸是否对生存和机体代谢至关重要，研究人员通过敲除胱硫醚γ-裂解酶（CTH）基因（Cth−/−小鼠）创建一个功能缺失模型，使半胱氨酸成为必须从饮食中获取的必需氨基酸。利用该模型，发现与同窝Cth+/+小鼠（喂食无胱氨酸饮食（CysF））或Cth−/−小鼠（喂食对照饮食）相比，半胱氨酸缺乏的小鼠在1周内体重迅速下降约25–30%。临床检查显示，半胱氨酸缺乏小鼠体重下降30%被视为垂死状态，需实施安乐死。为确定半胱氨酸缺乏诱导的脂肪质量损失过程中代谢物的变化，研究人员进行血清和皮下脂肪组织（SFAT）代谢组学分析。与正常饮食喂养的Cth缺陷小鼠相比，Cth−/− CysF小鼠的半胱氨酸水平降低，表明半胱氨酸缺乏通过降低全身半胱氨酸水平维持。值得注意的是，在皮下和棕色脂肪组织（BAT）以及肝脏中，半胱氨酸缺乏会导致总谷胱甘肽（GSH）和氧化谷胱甘肽（GSSG）耗竭。此外，在半胱氨酸缺乏的情况下，BAT和肝脏中的辅酶A（CoA）水平显著降低。
半胱氨酸缺乏导致体重减轻
为了确定半胱氨酸缺乏引起的脂肪组织产热机制，研究人员进一步探究了脂肪酸氧化增加的上游过程。通过测量脂解调节因子，即激素敏感性脂酶（HSL）的磷酸化（pHSL）和脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL），发现半胱氨酸缺乏增加ATGL的表达而不影响pHSL水平。鉴于半胱氨酸缺乏后白色脂肪组织（WAT）出现剧烈的褐变反应，ATGL的增加与先前研究一致，即BAT高度依赖ATGL的作用来动员脂质底物进行产热。这一结论在大多数脂质种类(尤其是甘油三酯和甘油二酯)减少的半胱氨酸缺乏小鼠 BAT 中进一步得到验证。与半胱氨酸充足的小鼠相比，半胱氨酸缺乏小鼠BAT的体内局部温度显著高于周围组织，表明产热作用增强。
由CR、限制蛋氨酸（MR）或低蛋白饮食诱导的营养应激可上调FGF21的表达，而FGF21过表达可延长寿命并上调能量消耗（EE）。在Cth缺陷小鼠中诱导半胱氨酸缺乏导致血液中FGF21浓度显著升高和肝脏中Fgf21表达增加，这一变化可被半胱氨酸补充引起的体重恢复逆转。鉴于半胱氨酸在体重减轻和恢复过程中特异性调节FGF21，研究人员创建Fgf21−/− Cth−/−双敲除（DKO）小鼠。在缺乏FGF21的情况下，半胱氨酸缺乏引起的体重减轻和脂肪组织减少在Cth−/−小鼠中被抑制，但体重减轻的趋势持续且未被逆转。值得注意的是，Fgf21−/− Cth−/− DKO小鼠的WAT保持典型的多室褐变特征，这表明脂肪褐变不需要FGF21。
半胱氨酸限制介导的体重减轻部分需要FGF21
鉴于UCP1是非寒战性脂肪组织产热的经典调节因子，且半胱氨酸清除可诱导WAT中UCP1的表达，研究人员随后在半胱氨酸缺乏小鼠中敲除UCP1，发现Cth−/− Ucp1−/− DKO 小鼠的食量与对照组相当，在CysF饮食下与Cth−/−同窝小鼠以相似速度减重，并表现出类似褐色化特征的多室脂肪细胞。尽管体重减轻和褐变表型相似，Cth−/−小鼠与Cth−/− Ucp1−/− DKO小鼠在EE与体重之间的相互作用方面存在显著差异。因此，UCP1的缺失以及其他参数（如身体成分）可能解释了EE与体重之间相关趋势的显著差异。尽管缺乏UCP1，但CysF饮食6天后，与Cth−/−小鼠相比， Cth−/− Ucp1−/− DKO小鼠BAT中指示产热程序的基因（如Ppargc1、Cidea和Cpt1）表达显著增加。在脂解作用上游，非寒战性产热主要由交感神经系统（SNS）来源的脂肪组织去甲肾上腺素激活。抑制β3-肾上腺素信号传导会减弱脂肪细胞褐变并降低Ucp1表达，同时也会抑制ADRB3信号传导下游的脂解诱导剂pHSL和ATGL。
全身半胱氨酸缺乏诱导的脂肪褐变与UCP1无关
接下来，研究人员测试是否可以通过利用半胱氨酸缺乏来诱导一种适应性产热机制以减少高脂饮食（HFD）诱导的肥胖模型中的脂肪量。喂食HFD-CysF饮食的Cth−/−小鼠在保持高热量摄入的情况下能够在1周内减轻约30%的体重。随着体重减轻，半胱氨酸缺乏的小鼠空腹血糖水平降低，葡萄糖耐量改善，EE增加。此外，肥胖小鼠的半胱氨酸缺乏导致呼吸交换比（RER）降低，表明脂肪利用率提高。同时，内脏脂肪组织中的F4/80+CD11b+脂肪组织巨噬细胞中炎症小体成分Il1b、Il18、Nlrp3、Casp1和促炎性细胞因子Il6和Tnf的基因表达降低。
半胱氨酸缺乏逆转小鼠高脂饮食引起的肥胖
综上所述，本研究扩展了对促进长寿的饮食干预所激活的通路的理解，这些通路赋予维持组织稳态所需的代谢适应能力，基于人类饮食限制研究和小鼠半胱氨酸缺乏模型，证明半胱氨酸对机体代谢至关重要，其缺失会触发脂肪组织褐变并导致体重逐渐减轻。
