Nature Medicine：饮食干预进入“代谢定制”时代：多组学解析个体化血糖反应机制

碳水化合物血糖反应的个体差异及其潜在代谢生理机制

2025年6月，斯坦福大学等单位的研究人员在《Nature Medicine》（IF:58.7）上发表了题为“Individual variations in glycemic responses to carbohydrates and underlying metabolic physiology”的研究论文，揭示了个体对碳水化合物餐和缓解剂的餐后血糖反应的差异，以及这些差异与代谢和分子特征的关联。

  亮点概述：

• 七种含等量碳水化合物的标准化碳水化合物餐引发了不同的PPGR，米饭是升糖作用最强的碳水化合物餐，但个体间差异显著。
• 针对不同种族和代谢功能的人群，采用不同的营养干预策略可能更为有效。
• 发现了PPGR和代谢表型的多组学特征，包括与胰岛素抵抗相关的甘油三酯、与高血压相关的代谢物以及与PPGR相关的微生物组通路。

  研究背景：

餐后高血糖反应（PPGR）是糖尿病前期和 2 型糖尿病（T2D）的典型特征。无论空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平如何，餐后高血糖反应都是 T2D、心血管疾病（CVD）和全因死亡率的危险因素。已有研究表明，不同个体对相同食物的餐后高血糖反应存在差异。许多因素已被确定为餐后高血糖反应的影响因素，包括血糖指数、碳水化合物总量、碳水化合物特性（淀粉和简单碳水化合物）、食物加工方式、膳食宏量营养素组成、进餐时间、种族和微生物组等。不过，个体生理和代谢因素对餐后高血糖反应的影响，以及这些因素是否与食物特性相互作用，尚未得到充分研究。口服葡萄糖耐量试验的血糖反应已被证实与胰岛素抵抗和 β 细胞功能障碍等基础生理指标相关，然而这些代谢特征在不同个体之间存在差异。

55 名无 T2D病史的参与者接受了深度代谢表型分析，采用金标准测试（稳态血浆葡萄糖，SSPG）评估胰岛素抵抗、通过处置指数评估β细胞功能、检测肝胰岛素抵抗和检测脂肪细胞胰岛素抵抗。在基线时，研究人员收集了代谢组学、脂质组学、蛋白质组学、微生物组学数据和临床数据。为了量化个体对不同碳水化合物的PPGR并评估潜在的缓解作用，参与者在家中佩戴连续血糖监测仪（CGM），除测试餐外保持常规饮食，进行了七项不同的标准化碳水化合物餐测试（各含 50 克碳水化合物）和三项预负荷缓解剂餐测试。七种含等量碳水化合物的标准化碳水化合物餐引发了不同的PPGR，这突显了食物成分的影响。

通过CGM量化餐后反应

研究人员从CGM曲线中提取了 11 种不同特征，主要分为两类：（1）幅度特征（如基线以上曲线下面积 [AUC (>baseline)] 和血糖峰值差值）和（2）速率特征（如从基线到峰值的时间和恢复至基线的时间），还研究了在米饭餐前摄入纤维、蛋白质或脂肪（“缓解剂”）是否会改变餐后血糖反应。结果表明：不同碳水化合物餐的PPGR与标准化餐食的营养成分相关。碳水化合物餐中的总膳食纤维含量（以克为单位测量）与AUC (>baseline)呈负相关，与血糖峰值差值也呈负相关。米饭是升糖作用最强的碳水化合物餐，但个体间差异显著。对土豆餐后血糖反应最高的个体（土豆峰值反应者）胰岛素抵抗程度更高，β 细胞功能更差，而葡萄峰值反应者胰岛素敏感性更强。米饭峰值反应者更可能是亚洲人，面包峰值反应者血压更高。与胰岛素敏感的参与者相比，缓解剂在胰岛素抵抗参与者中降低餐后血糖反应的效果较差。针对不同种族和代谢功能的人群，采用不同的营养干预策略可能更为有效。

PPGRs与临床和代谢特征相关

为了识别碳水化合物反应类型的潜在生物标志物和机制，研究人员进行了基线组学分析，包括非靶向代谢组学（731 种注释代谢物，9类）、靶向脂质组学（652 种脂质，13 类）、靶向蛋白质组学（1,470 种蛋白质）和宏基因组微生物组分析。碳水化合物反应类型与葡萄糖调节异常亚型及潜在并发症相关。土豆反应敏感人群的空腹血糖、胰岛素抵抗水平，以及多种甘油三酯（TAG）和脂肪酸的空腹水平均显著更高。除血压水平更高外，面包峰值反应者体内的 N1 - 甲基腺苷水平也显著高于其他参与者。此外，与土豆PPGR呈正相关的蛋白在肝星状细胞活化和成纤维细胞活化通路中显著富集。黑豆PPGR与酮酸以及酮相关代谢和氨基酸代谢相关的代谢物呈正相关，包括 γ- 谷氨酰苏氨酸、羟基丁酸、α- 酮异戊酸、2 - 羟基 - 3 - 甲基丁酸和 β- 柠檬酰 - L - 谷氨酸。此外，豆类PPGR与组氨酸通路中富集的代谢物呈正相关（1 - 甲基组氨酸、谷氨酸和甲基咪唑乙酸）和部分代谢物呈负相关（组氨酸和咪唑乙醛），表明组氨酸分解代谢存在变异性。混合浆果PPGR与血浆代谢组学和脂质组学中的不饱和脂肪酸生物合成及不饱和TAG呈正相关。微生物组分析还揭示了与PPGR相关的分类群和功能通路。大多数碳水化合物餐的PPGR与糖基水解酶家族 85（GH85）、乳酸利用结构域和血红素输出蛋白 B 呈正相关，与 D - 丙氨酰 - D - 丙氨酸羧肽酶呈负相关。此外，克雷伯氏菌（Klebsiella）、萨特氏菌（Sutterella）和淀粉降解 III 与缓解效应呈负相关或有益关联。

多组学测量结果与碳水化合物反应类型及代谢特征相关

为了进一步探究PPGR的潜在机制，研究人员接下来探索了多组学特征与代谢性状之间的关联。组学与临床指标的相关矩阵分析揭示了两个聚类，其中一部分组学特征与健康代谢功能相关，另一部分则与代谢功能受损相关。例如，酪氨酸、羟基丁酸、谷氨酸和TAGs与血糖或胰岛素抵抗呈显著正相关，而磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺和苏糖酸则呈显著负相关。类似地，在微生物组中， 史雷克氏菌属（Slackia）和 泰泽菌属（Tyzzerella）与血糖或胰岛素抵抗呈正相关，而丁酸弧菌属（Butyrivibrio）、无糖杆菌属（Asaccharobacter）、安德克氏菌属（Adlercreutzia）和 串丝菌属（Fusicatenibacter）则呈负相关。在预测SSPG的综合统计模型中，强预测因子包括空腹胰岛素、体重指数（BMI）、游离脂肪酸（FFA）和促成胰岛素抵抗（IR）状态的 TAGs，以及促成胰岛素敏感（IS）状态的磷脂酰胆碱。

临床指标与脂质组学的 Spearman 相关性分析

总体而言，本研究结果代表了评估不同餐食和缓解剂对PPGR的影响及其与代谢生理关联的初步探索。本研究表明，PPGR 的个体内一致性高于个体间差异，且每个个体可被归类为具有不同临床特征的碳水化合物反应类型；也发现了PPGR 与血糖、多组学特征之间的关联，以及与特定代谢功能障碍表型（包括胰岛素抵抗和 β 细胞功能）的关系，从而加深了对 PPGR 个体间差异的理解。未来的研究可通过在更大队列中扩展餐后血糖反应分析范围（包括更多种类的缓解剂）和开发新型算法，实现常规化的餐食推荐。