Nature Microbiology：虹鳟鱼肠道启示录：分泌型IgM对肠道菌群与代谢的精准调控

分泌型IgM调节肠道微生物群稳态和代谢

2025年5月，新墨西哥大学和宾夕法尼亚大学等单位的研究人员在《Nature Microbiology》（IF:20.5）上发表了题为“Secretory IgM regulates gut microbiota homeostasis and metabolism”的研究论文，该研究首次阐明分泌型免疫球蛋白M（sIgM）是肠道菌群稳态和代谢调控的关键介质，为黏膜免疫和代谢疾病研究开辟了新视角。

  研究背景： 

微生物群与宿主适应性免疫系统之间的共同进化，在所有有颌脊椎动物中塑造了一种保守的互惠关系。特别是微生物群与分泌型免疫球蛋白（sIgs）之间的相互作用是脊椎动物中共进化的最佳例证之一。具体而言，哺乳动物分泌型免疫球蛋白A（sIgA）与鱼类分泌型免疫球蛋白T（sIgT）对微生物群的包被作用具有双重看似矛盾却高度保守的生物学功能：一方面促进有益微生物在黏膜表面的定植，另一方面阻止有害细菌穿透宿主黏膜屏障。

最近研究显示，鱼类和人类肠道微生物群中均存在sIgM包被现象，提示sIgA和sIgT并非维持微生物组稳态所需的唯一sIgs。具体而言，在人类肠道黏液层中，sIgM与sIgA共同包被了相当比例的菌群；在虹鳟鱼的肠道微生物群落中，不仅有sIgT，还有sIgM对其进行包被。有趣的是，实验室小鼠缺乏肠道菌群sIgM包被特征，因此排除了使用该模型系统来研究sIgM在维持微生物群稳态和细菌代谢中的具体作用，这导致sIgM在调节微生物组组成和代谢中的作用基本上是未知的。鉴于IgM在所有有颌脊椎动物中的古老性与功能保守性，以及近期发现的鱼类与人类肠道菌群sIgM包被共性，研究人员推测sIgM在塑造肠道菌群构成及维持肠道稳态中具有尚未被认知的重要功能。

为评估虹鳟鱼肠道菌群被sIgT和/或sIgM包被的比例，研究人员对细菌进行染色标记。结果发现虹鳟鱼肠道微生物群落中约有17.4%被sIgT和sIgM双重（sIgM/sIgT⁺⁺）包被，而被单sIgT（sIgT⁺）包被与单sIgM（sIgM⁺）包被的菌群分别占17.6%和7.3%。接着，使用流式细胞分选和16S测序分析（Ig-seq）来鉴定sIgT和/或sIgM靶向的肠道细菌分类群，并进行了16S rRNA扩增子测序。基于加权UniFrac距离的主成分分析显示，分选前、sIgM⁺与sIgM/sIgT⁺⁺群落间存在显著重叠。其中，sIgM⁺包被微生物群落的加权UniFrac距离是唯一与其他所有测序群存在显著差异的。线性判别分析（LDA）和线性判别分析效应大小（LEfSe）分析揭示了最能区分四种分选微生物群落的分类单元。结果发现sIgT⁺包被群落的微生物生物标志物是革兰氏阴性杆菌且主要是兼性厌氧菌，如梭杆菌科、几丁质杆菌科和黄杆菌属等；sIgM⁺包被群落的特征是支原体科、假单胞菌目和气单胞菌目等生物标志物；而克罗诺杆菌属和芽孢杆菌属是区分sIgM/sIgT⁺⁺包被群落的显著特征。综上，尽管sIgM和/或sIgT包被菌群存在广泛重叠，但某些分类群仍显示出不同程度的偏好性包被。

Ig-seq技术揭示sIgM与sIgT在虹鳟鱼肠道微生物群中重叠和独特的包被模式

为验证sIgM在控制微生物群落稳态方面的作用，研究人员建立了缺乏IgM的虹鳟鱼模型，发现sIgM耗竭后，从第1周至第9周，被sIgM包被的菌群比例大幅下降（约53.3%-97.9%）。同时，研究人员选取sIgM包被率下降最显著的时间点（第6周）以评估sIgM包被缺失时细菌是否仍能被限制在腔内区域或能否迁移到肠道组织中。结果发现，与对照组相比，IgM耗竭组的肠道组织中检测到细菌侵入，并观察到在大部分缺乏IgM虹鳟鱼中血清内毒素水平在第3周和第6周显著升高。说明sIgM在维持肠道微生物群定植于肠腔内并预防其全身性扩散方面具有关键稳态作用。

随后，研究人员进一步推测微生物群转移到缺乏IgM的虹鳟鱼的肠道组织中是否会引起组织损伤和炎症。在IgM耗竭后第3周和第6周，与对照组相比，观察到组织病理学评分出现了显著变化。组织损伤表现为固有层与上皮层严重分离、炎症反应、水肿、免疫细胞浸润以及一定程度的上皮损伤。该部分结果强调了sIgM在维持粘膜屏障完整性中的相关性，并提示在其缺失的情况下，由于失调的微生物群发生移位，会发生严重的微生物群依赖性肠道组织损伤和炎症。

IgM耗竭导致严重的肠道组织损伤和炎症

最近的研究表明，哺乳动物sIgA会影响细菌代谢产物的产生，但sIgM在微生物代谢中的作用基本上是未知的。PICRUSt2生成的数据初步表明，IgM耗竭可能会引起肠道微生物群代谢扰动。为了验证这些预测，研究人员对比分析了IgM耗竭组与模拟耗竭组肠道黏液中的微生物代谢物水平。结果显示，sIgM耗竭后肠道黏液中微生物特异性代谢物存在惊人的差异。具体表现在sIgM缺失时，肠道黏液中的关键短链脂肪酸（乙酸和丁酸）和胆汁酸（牛磺胆酸）的水平明显较高。值得注意的是，所分析的9种必需氨基酸（AAs）在IgM耗竭组的肠道黏液中的浓度都显著高于对照组；在13种非必需氨基酸中，也有8种（包括精氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、酪氨酸及丝氨酸）呈现出相同趋势。综合来看，这些数据表明，IgM对微生物群的靶向作用能够调节对肠道稳态和宿主生理至关重要的微生物代谢产物的生成。

IgM耗竭导致肠道菌群组成和肠道黏液代谢物浓度的显著变化

细菌移位及IgM耗竭后肠道组织中诱导的组织损伤和炎症反应提示sIgM对结肠炎样病理具有保护作用。于是，研究人员利用IgM耗竭的虹鳟鱼建立了葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型，以评估sIgM缺失是否会使得IgM耗竭的虹鳟鱼更容易受到结肠炎诱导的病理变化的影响。结果发现，经DSS灌胃处理的虹鳟鱼产生的表型与DSS水溶液喂养小鼠观察到的表型高度相似。在IgM缺失虹鳟鱼中诱导DSS结肠炎后，与仅灌胃水的IgM缺失组相比，其肠道屏障损伤及后续死亡率均显著增加。有趣的是，这些死亡主要是由以革兰氏阴性菌为主的全身性多种微生物菌血症引起，这很可能导致了脓毒性休克的发生。这些数据进一步证实了sIgM对结肠炎损伤有害效应的保护作用。

DSS诱导的结肠炎加重IgM耗竭鱼的肠道病理并显著增加死亡率

总之，该研究表明维持微生物群落稳态是由sIgM调节的，sIgM是有颌脊椎动物中最古老且保守的免疫球蛋白亚型。并证实了sIgM缺失会导致菌群失调、组织损伤甚至全身性败血症，填补了sIgs在黏膜免疫领域的认知空白。