Nature Medicine：脑脊液突触蛋白精准预测阿尔茨海默病认知变化

2025年3月，斯坦福大学等单位的相关研究人员在《Nature Medicine》（IF: 58.7）上发表了题为“A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease”的研究论文，报导了一个新的脑脊液（CSF）突触蛋白指标，可作为认知衰退与阿尔兹海默病（AD）发病和进展的预后生物标志物，并强调了血浆蛋白质组学在取代CSF测量方面的潜力，并进一步暗示突触功能障碍是AD痴呆的核心驱动因素。

 亮点概述：

• CSF YWHAG: NPTX2的比值可显著解释AD认知障碍差异，优于传统生物标志物淀粉样β（Aβ）和tau蛋白。
• YWHAG: NPTX2比值随着正常衰老而增加，能有效预测AD进展和认知衰退。
• 开发出可部分替代CSF YWHAG:NPTX2的血浆蛋白特征，用于预测认知衰退。

 研究背景：

AD是最常见的与年龄相关的神经退行性疾病，其特征是Aβ斑块和神经原纤维tau缠结长达数十年，随后出现痴呆。AD的认知能力下降比率极不均匀，症状发作发生在40至100岁之间，轻度认知障碍（MCI）转化为AD痴呆发生在2-20年内。虽然Aβ和tau的CSF和正电子发射断层扫描（PET）生物标志物的发展已经开始解开这种异质性，从而改善了AD诊断、患者分层和药物开发，但Aβ和tau仍然只能解释AD认知障碍（CI）差异的20-40%，这表明AD痴呆症存在其他驱动因素。Aβ⁺认知正常的老年人的患病率进一步强调了需要更多地了解AD痴呆症与认知衰退的驱动因素。

目前已有“A/T/N”（Aβ/tau/神经退行性疾病）整合的AD生物标志物框架。在CSF生物标志物中，Aβ₄₂通常用于定义“A”阳性，pTau₁₈₁用于定义“T1”（磷酸化tau蛋白）阳性。CSF pTau₁₈₁:Aβ₄₂比值同时反映了这两个方面。“T2”包括纤维状tau蛋白病的新兴生物标志物，如CSF pT205、CSF MTBR-243和tau PET。“N”类包括AD的Aβ非依赖性和tau非依赖性生物标志物，如突触功能障碍的神经颗粒蛋白（Ng）。然而，这些“N”生物标志物仅解释了除Aβ和tau外CI中一小部分额外的差异。

为了找到能更准确预测AD中CI的生物标志物，研究团队进行了一项大规模的研究，对来自六个主要前瞻性AD病例对照队列的3397名个体的CSF进行了蛋白质组学分析，这些队列涵盖了散发性AD和常染色体显性遗传性AD（ADAD）患者。研究人员将CSF蛋白质组学数据与Aβ、tau的CSF和PET生物标志物、认知功能、年龄、性别、APOE4基因型以及ADAD突变状态等信息相结合，试图找到一种强大的CSF生物标志物，能够解释现有A/T/N生物标志物之外的CI情况。

在分析过程中，研究人员发现，在调整了年龄、性别、队列、APOE4剂量和 pTau₁₈₁:Aβ₄₂等因素后，有675种蛋白质在CI患者中显著上调，721种显著下调。进一步研究发现，这些差异表达的蛋白质在突触相关功能上高度富集。通过对 214种与CI显著相关的突触蛋白进行分析，研究人员利用递归特征消除（RFE）技术简化模型，最终确定CSF中YWHAG与NPTX2的比值（YWHAG:NPTX2）作为一种潜在的生物标志物，其与CI的相关性十分显著。在多个队列中，它与CI的相关性都得到了验证，而且这种相关性在不同性别中都很一致，甚至略微超过了pTau₁₈₁:Aβ₄₂与CI的相关性。更重要的是，YWHAG:NPTX2比值不受队列差异的显著影响，这为其在临床应用中的稳定性提供了有力保障。

在解释CI方面，YWHAG:NPTX2比值展现出强大的能力。在A⁺ T1⁺的个体中，pTau₁₈₁:Aβ₄₂只能解释10%的CI差异，而YWHAG:NPTX2能解释36%，在pTau₁₈₁:Aβ₄₂的基础上还能额外解释27%。Aβ₄₂ :Aβ₄₀和tau PET共同解释了 Aβ⁺个体CI中35%的差异，YWHAZ:NPTX2除了Aβ₄₂ :Aβ₄₀和tau PET之外，还解释了另外11%。

CSF YWHAG:NPTX2比值解释了AD中除Aβ蛋白和tau外CI的很大一部分差异

随后，研究人员探究YWHAG:NPTX2是否也能解释神经退行性和突触功能障碍的已知生物标志物以外的CI，为此，研究人员将YWHAG:NPTX2与其他已有的神经退行性疾病生物标志物（如CSF神经丝蛋白轻链NfL、生长相关蛋白 43 GAP - 43 和Ng）相比，在两个队列中，发现YWHAG:NPTX2比值与CI的关系更为密切，它能解释31%的CI差异，而NfL、GAP - 43和Ng单独或共同只能解释1 - 5%。

研究人员还分析了YWHAG:NPTX2与年龄以及AD症状的关系，发现YWHAG:NPTX2比值在正常衰老过程中显著增加，而且这种增加从成年早期就开始了，比pTau₁₈₁:Aβ₄₂的变化早了约30年。ADAD突变携带者在症状出现前，YWHAG:NPTX2比值就已经显著高于非携带者，而且其随年龄增长的斜率更陡峭。进一步研究发现，YWHAG:NPTX2比值随年龄增长的斜率与症状出现的估计年龄呈强负相关，即症状出现越早，YWHAG:NPTX2比值随年龄增长越快。此外，APOE基因型作为散发性AD的主要遗传风险因素，也对YWHAG:NPTX2比值产生影响。携带APOE高风险等位基因的个体，YWHAG:NPTX2比值更高，且随年龄增长的斜率更陡峭。而APOE保护性等位基因携带者则没有明显差异，但这可能与样本量有限有关。综合来看，YWHAG:NPTX2比值在正常衰老和 ADAD症状出现前就有显著变化，这表明它可能AD的发病机制中起着重要作用，也为早期诊断和干预提供了潜在的靶点。

CSF YWHAG:NPTX2比值随正常衰老和症状前ADAD而增加

在预测未来AD进展方面，YWHAG:NPTX2比值同样表现出色。它能预测未来Aβ驱动的tau积累。在未来Aβ负荷高的个体中，高基线YWHAG:NPTX2 与更高的未来tau PET相关，而低YWHAG:NPTX2则与有限的Aβ相关tau PET增加有关。这一结果与之前的研究相呼应，表明Aβ与突触功能障碍和神经元过度活动相结合会驱动tau积累。

更重要的是，YWHAG:NPTX2比值能够预测未来的认知衰退。在对A⁺ T1⁺ 个体的研究中，使用Cox比例风险回归分析发现，YWHAG: NPTX2显著预测了未来的认知衰退。在1 - 15年的随访中，YWHAG: NPTX2每增加一个标准差，认知衰退的风险就增加124%（在从MCI发展为轻度痴呆的个体中）；在认知正常的A⁺ T1⁺个体中，YWHAG: NPTX2每增加一个标准差，发展为痴呆的风险增加 197%。综合所有A⁺ T1⁺个体的数据，YWHAG:NPTX2是未来认知衰退的最强预测指标，比已有的生物标志物pTau₁₈₁:Aβ₄₂、CSF NfL和CSF Ng更具预测能力。

CSF YWHAG:NPTX2比值预测未来tau积聚和认知能力下降，超过Aβ、tau、NfL、GAP-43和Ng

虽然CSF生物标志物在AD研究和临床诊断中具有重要价值，但CSF采集具有侵入性，限制了其在临床上的广泛应用。因此，研究人员试图开发一种基于血浆蛋白质组学的生物标志物，能够部分重现CSF YWHAG: NPTX2的特征。研究人员对来自多个队列的4245个血浆样本进行了血浆蛋白质组学分析。通过优化分析框架，他们得到了一个血浆蛋白特征，该特征与CI在多个队列中都有显著相关性。而且，该血浆蛋白特征与CSF YWHAG:NPTX2也有一定的相关性，在CI程度较高的个体中，相关性更强。

在解释CI方面，基于其中一个队列的研究发现，该血浆蛋白特征能够解释 36%的CI差异，超过了神经炎性Aβ斑块和tau缠结负荷所能解释的部分。在预测未来认知衰退方面，该血浆蛋白特征同样表现出一定的能力。在多个队列的研究中，它能显著预测未来的认知衰退，在从MCI发展为轻度痴呆的个体中，血浆蛋白特征每增加一个标准差，认知衰退的风险增加56%；在认知正常个体发展为痴呆的过程中，风险增加86%。因此，血浆蛋白质组学与机器学习相结合可用于得出与AD痴呆症相关且独立于Aβ和tau的血浆蛋白质特征，并部分重现 CSF YWHAG:NPTX2。

Cl的血浆蛋白质组学特征部分重现了CSF YWHAG:NPTX2比值，预测了AD的发生和进展

综上所述，该研究结果表明，CSF和血浆中的突触蛋白是AD中CI最强的Aβ非依赖性和tau非依赖性相关蛋白之一。蛋白质组学和机器学习的未来进展将导致CSF YWHAG:NPTX2的血浆替代指标广泛用于患者监测、临床试验和研究。