Neuron：戈鹉平/王伊龙/莫大鹏团队首次绘制人脑“摄取-释放”代谢物图谱

脂质组学产品助力解析人脑代谢物消耗和产生的综合特征

2025年3月，北京脑科学与类脑研究所、首都医科大学附属北京天坛医院等单位的相关研究人员在《Neuron》(IF：14.7)上发表了题为“Comprehensive characterization of metabolic consumption and production by the human brain”的研究论文，确定了大脑消耗或释放的关键代谢物和脂质，同时强调了代谢过程中与年龄相关的变化。

 亮点概述：

• 大脑对葡萄糖、牛磺酸及次黄嘌呤的净摄取量高。

• 谷氨酰胺和丙酮酸是大脑显著释放的物质。

• 甘油三酯(TAG)是大脑消耗的最显著的脂质。

• 脑静脉窦狭窄(CVSS)和脑静脉窦血栓形成(CVST)大脑之间的代谢差异，以及与年龄相关的改变。

 研究背景：

哺乳动物大脑具有高能量需求和独特的代谢特征。尽管人脑仅占体重的约2%，却消耗了全身近20%的葡萄糖和氧气资源。大脑和循环系统之间的代谢物及脂质交换不仅为大脑输送重要燃料和营养物质，同时在清除代谢副产物和废物方面起着关键作用。长期以来，动静脉差异的比较一直被用来评估组织代谢的基本方法。尽管已知乳酸、丙酮酸、谷氨酸和谷氨酰胺等代谢物在大脑中存在交换，但大脑中大多数代谢物的摄取和释放模式在很大程度上仍然未知。

代谢组学测量有助于对器官、组织、细胞和生物体液中的小分子化学物质进行高通量且全面的表征。分析大脑对物质的摄取和释放，可以提供有价值的代谢物和脂质信息库，为改善大脑健康和了解疾病背景下的大脑代谢奠定坚实的基础。因此，脑研究界亟需以高通量方式探究人脑与血液之间的代谢物交换。

为了探究人脑的代谢摄取与释放，研究人员对28名受试者(9名男性，19名女性)动静脉位点采集的血液样本进行了非靶向代谢组学分析。动脉血样本采集自股动脉(FA)，从颈静脉球或静脉窦或鼻窦汇合处(统称为脑静脉窦，CVS)收集静脉血样用于脑动静脉分析，从股静脉(FV)采集外周静脉血样用于腿部分析。人血浆非靶向代谢组学数据分析结果显示，共检测到5,384种血浆代谢物离子，鉴定了1,365种被人脑吸收或释放的代谢物，其中738种被大脑吸收，627种从大脑中释放。血液中的己糖(人血中主要以D-葡萄糖形式存在)和次黄嘌呤(血浆主要嘌呤)以及牛磺酸分别被人脑大量摄取。人脑还向静脉血中释放丙酮酸、天冬酰胺以及胆碱、肌酸和腺苷，而色氨酸、皮质醇和肉碱则被大脑摄取。许多亲水性代谢物(如己糖、谷氨酸、乳酸、次黄嘌呤和胱氨酸)的摄取与大脑中的循环水平成正相关，表明这些营养物质的消耗是由底物的可用性驱动的。大脑中谷氨酰胺、丙酮酸和天冬酰胺的释放与其在循环系统中的水平存在相关性。

非靶向代谢组学分析血液与人脑之间的代谢交换

研究人员将人体腿部作为大脑的对照器官进行研究，对比了FA和FV中的代谢物差异，并系统对比了大脑与腿部物质交换的代谢特征。随后，研究人员开发了包含462种典型通路代谢物的化学标准品的内部化合物库，并据此鉴定出253种身份可靠的代谢物。对比CVS与FA的代谢物丰度差异，发现82种代谢物在大脑中显著变化。通过一般模式分析与差异分析，研究人员确定了大脑最显著且广泛摄取的5种代谢物：次黄嘌呤、肌苷、皮质醇、可的松和谷氨酸；大脑释放最显著的5种代谢物为谷氨酰胺、天冬酰胺、4-胍基丁酸、腺苷和脱氧鸟苷。

研究人员进一步对大脑吸收和释放的所有代谢物进行了通路富集分析及对大脑吸收的代谢物进行了代谢物集富集分析(MSEA)，结果表明谷氨酸和谷氨酰胺代谢作为中枢途径的重要性，同时也强调了大脑中涉及氨基酸、核苷和核苷酸的各种代谢过程之间复杂的相互作用。研究人员重点解析了以下通路：(1)神经调节的关键通路谷氨酰胺和谷氨酸代谢；(2)以天冬氨酸和精氨酸为代表的氨基酸代谢；(3)包括嘌呤从头合成(DNPB)与嘌呤补救合成(PSP)的嘌呤代谢。结果发现PSP在人脑中较DNPB通路更为活跃。这些结果表明人脑在从血液中吸收嘌呤的同时，还利用肝源性核苷。

使用内部库进行代谢组学分析和通路鉴定

为验证上述代谢物是否真正进入脑实质，研究人员通过小鼠颈静脉导管置入术进行了[U-¹³C]谷氨酸同位素示踪实验。数据证实了循环谷氨酸可进入脑组织，并揭示了循环谷氨酸是大脑和大腿肌肉中谷氨酸碳源的重要贡献者。为了确定人脑对各种代谢物的吸收和产生，研究人员随后计算了流经大脑的每升血液中吸收或释放的每种代谢物的净量。值得注意的是，硫酸吲哚酚(一种由色氨酸衍生的微生物-宿主共代谢物)以6.94 μM的量被大脑显著吸收，这支持了人类存在“肠-菌群-脑轴”的假说，即菌群代谢物可穿过血脑屏障进入中枢神经系统。

为了确定人脑吸收或产生的脂质，研究人员进行了靶向脂质组学检测，量化了654种脂质在动脉和静脉中的浓度。结果显示大脑吸收63种脂质，包括甘油三酯(TAG 54:8(22:6))、磷脂酰胆碱(PC 36:4(18:2_18:2))、鞘磷脂(SM d18:0/16:0)、鞘氨醇-1-磷酸(S1P d18:1)等，释放77种脂质，包括磷脂酰乙醇胺(PE 38:6)、磷脂酰肌醇 (PI 38:4(18:0_20:4)、游离脂肪酸(FFA 20:5)、溶血磷脂酰胆碱(LPC 18:2)、甘油二酯(DAG 34:1(16:0/18:1))、溶血磷脂酰肌醇(LPI 20:4)、溶血磷脂酰乙醇胺(LPE 18:1)等。大脑吸收的主要脂质是TAG。PE、PI和FFA是大脑释放的前三大主要脂质类别。相比之下，腿部吸收了35种脂质，包括神经酰胺(Cer)、磷脂酰甘油(PG)、硫苷酯(SL)和TAG，并释放了30种脂质，包括TAG、PI、PC、LPC、酰基肉碱、DAG、胆固醇酯(CE)和FFA。与大脑类似，腿部吸收的大部分脂质是TAG。FFA和CE是腿部释放的主要脂质。随后，研究人员计算了这些脂质在大脑或腿部吸收和释放的净量。为了研究大脑吸收或释放的脂质的特征和生理效应，研究人员进行了脂质本体论(LION)富集和网络分析，被大脑吸收的大部分脂质都带有中性电荷的头部基团，特别是甘油酯类，这些脂质主要与脂质的储存有关，可能有助于细胞成分中的脂滴形成。由大脑释放到循环中的脂质主要与形成细胞膜成分、内质网或线粒体所需的原材料有关。

人脑消耗与释放的脂质图谱

为了探究代谢特征是否随年龄变化，研究人员将受试者分为两个年龄组：20-29岁组(简称“20岁组”)和40-60岁组(简称“≥40岁组”)，并对人脑样本中的代谢物（即CVS/FA比值）进行了表征。相关性分析显示随着年龄的增长，大脑对葡萄糖、牛磺酸和3-甲基戊烯二酸(3MGA)吸收减少，而天冬酰胺、胆绿素、胆碱、三甲胺和辛酸的释放增加。乳酸、谷氨酸或谷氨酰胺没有年龄相关的变化。脂质代谢方面，随着年龄的增长，大脑TAG 48:3(18:1)、TAG 48:2(18:1)、TAG 48:3(16:0)、TAG 48:3(16:1)、TAG 50:4(18:2)、TAG 48:2(16:0)、PG 38:3(18:0_20:3)、PG 36:2(18:2 _18:0)等吸收增多，SM d18:0/16:0吸收减少。PE 40:6释放减少，LPE 18:1、LPE 18:2、LPC 18:1、LPC 20:3和LPC 20:4释放增加。

年龄对脑代谢物吸收和释放的影响

脑静脉窦血栓形成(CVST)与非血栓性脑静脉窦狭窄(CVSS)表现出相似症状，但属于不同的中风亚型。研究人员分析了CVSS与CVST患者间差异显著的代谢组学特征。结果表明与CVST相比，CVSS大脑消耗更多的葡萄糖和乳酸，并释放更多的葡萄糖代谢副产物。研究人员进一步分析了全身麻醉与局部麻醉患者的脑代谢组学数据，结果显示无显著差异。最后研究人员对8例支架术后随访患者的动脉和静脉血浆样本进行了分析，其动静脉代谢组学数据与初始28例受试者高度一致。

综上所述，该研究通过对动静脉血浆的非靶向代谢组学与靶向脂质组学分析，首次全面表征了人脑对代谢物及脂质的消耗与生成过程。