Nature Neuroscience：神经元多不饱和脂肪酸对神经退行性疾病ALS/FTD的保护作用

2025年2月，伦敦大学学院等单位的相关研究人员在《Nature Neuroscience》（IF: 21.3）上发表了题为“Neuronal polyunsaturated fatty acids are protective in ALS/FTD”的研究论文，揭示了神经元脂肪酸饱和度在肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）发病机制中的作用，并提示干预措施增加神经元多不饱和脂肪酸（PUFA）水平可能是有益的。

 研究背景：

ALS和FTD是两种渐进性且致命的神经退行性疾病，具有重叠的临床和病理特征，也存在遗传关联，这两种疾病最常见的遗传原因是C9orf72基因中的内含子G₄C₂重复扩增（C9 ALS/FTD）。尽管自C9orf72重复扩增被发现以来，有许多细胞途径与其下游有关，但驱动神经元损失的分子机制仍不清楚。

大脑脂质含有特别高比例的PUFA，流行病学研究表明，增加PUFA的饮食摄入，特别是ω-3 PUFAs，与ALS风险降低和发病后存活时间延长有关。然而，对这些发现及其与神经退行性疾病的相关性的分子理解尚待探索。

为了确定神经元对病理性C9orf72重复序列（C9）扩增表达的反应失调的途径，研究人员对相关果蝇模型头部进行了RNA测序（RNA-seq），观察到与脂肪酸和脂质代谢相关基因表达显著下调，包括在长链脂肪酸合成和去饱和途径中的基因。为了确定这些脂质基因表达变化是否在人类疾病中是保守的，研究人员分析了ALS死后脊髓生成的RNA-seq数据集，同样发现了相关基因的下调。表明ALS/FTD神经元中脂质代谢的保守转录失调，特别是脂肪酸合成和去饱和过程的下调。

鉴于脂肪酸和脂质代谢转录特征的失调，研究人员接下来探究C9果蝇大脑中的脂质是否发生了改变。在重复表达7天后解剖了C9和野生型对照果蝇的大脑进行了脂质组学分析。结果发现，与对照组大脑相比，C9果蝇大脑含PUFA的磷脂损失明显增加，且磷脂不饱和度的降低是由重复RNA而不是二肽重复蛋白 （DPR）驱动的。

转录组学和脂质组学分析揭示了C9果蝇脂肪酸和脂质代谢基因的下调以及含PUFA磷脂的损失

为了确定这些脂质组学改变在人类模型中是否保守，研究人员对诱导多能干细胞（iPS）神经元及额颞叶变性（FTLD）患者死后的额叶皮质、小脑组织进行了脂质组学分析。在人类 iPS 神经元模型中，过表达 C9 重复序列会导致高度不饱和磷脂的丢失，而用反义寡核苷酸（ASO）靶向 C9 重复序列则可阻止这种变化，这充分证明了 C9 重复序列与脂质变化之间的直接关联。在FTLD额叶皮层中，同样观察到高度不饱和磷脂的减少，特别是那些在多不饱和脂肪酰基链中含有四个或更多双键的磷脂。

C9重复序列导致iPS细胞衍生神经元中高度不饱和磷脂物种的损失

FTLD死后额叶皮层中高度不饱和磷脂减少

随后，研究人员探究了补充脂肪酸是否可以挽救C9果蝇的生存，发现补充PUFA亚油酸（C18:2）和α-亚麻酸（C18:3）显著但适度地延长了C9果蝇的中位生存期12-15%，而添加饱和或单不饱和脂肪酸（棕榈酸（C16:0）、硬脂酸（C18:0）和油酸（C18:1））要么没有效果，要么降低了生存期。而通过神经元过表达脂肪酸去饱和酶来特异性增加神经元内的 PUFA 水平，效果更为显著。例如，过表达 Desat1 基因，能使果蝇的中位生存期从 15 天延长到 25 天；表达线虫的 FAT - 2 基因，可使中位生存期延长至 27.5 天。Desat1 基因能在饱和脂肪酸的酰基链中引入双键，将C18:0转化为C18:1；FAT-2 基因则能将C18:1显著转化为C18:2和C18:3。这些基因的过表达改变了果蝇大脑中的脂质饱和度，进而对果蝇寿命产生了显著影响。此外，在神经元中特异性过表达Desat1或FAT-2完全阻止了C9果蝇在冷暴露后的死亡，并显著改善了恢复，表明膜流动性的增加有助于神经元去饱和酶过表达的有益作用。

通过基因或喂养模式促进脂肪酸去饱和可以延长 C9 果蝇的存活并防止冷应激引起的死亡和瘫痪

接着，研究人员探究了脂质去饱和酶过表达是否可以预防iPS细胞神经元中C9驱动的神经毒性。发现过表达 FAT-1或FAT-2 基因能部分挽救 C9 神经元因谷氨酸诱导的兴奋性毒性，降低细胞死亡率。因此，去饱和酶过表达有利于预防人类C9神经元中C9相关的神经退行性表型。并且，这种保护作用在 TDP - 43 突变的 iPS 细胞神经元中也能观察到，不过在 SOD1 突变的神经元中却没有效果，这提示 PUFA 上调可能是对抗部分 ALS 病例中神经毒性的一种共同机制。

FAT-1和FAT-2拯救了谷氨酸诱导的C9和TDP-43 iPS细胞神经元中的应激源诱导毒性

总体而言，该研究表明脂质代谢失调是C9 ALS/FTD神经元毒性的直接原因，并表明调节神经元脂质饱和度是改善神经退行性变的一种有前景的方法。