The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics：张冬梅团队揭示二甲双胍对肥胖相关肾病的改善作用及相关机制

2025年1月，中南大学湘雅医院、中国科学院遗传与发育生物学研究所等单位的相关研究人员在《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》上发表了题为“Metformin alleviates sphingolipids dysregulation and improves obesity-related kidney disease in high-fat diet rats”的研究论文，揭示二甲双胍能够缓解肥胖相关肾病（ORKD），其作用机制可能与调节肾脏脂质组学有关，为 ORKD 的治疗提供了新的思路和潜在方向。

肥胖已成为全球性的健康难题，它与慢性肾脏疾病（CKD）的发病风险增加密切相关，是 CKD 和终末期肾病的重要危险因素。ORKD 作为肥胖引发的肾脏疾病，其病理特征包括肾小球肥大、系膜基质扩张和局灶节段性肾小球硬化等，但目前其发病机制尚未完全明确，治疗手段也较为有限。

二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的一线药物，此前已有研究显示它在多种肾脏疾病中具有潜在的保护作用，然而其对 ORKD 的影响尚未得到充分评估。

研究人员以雄性 Sprague-Dawley 大鼠为实验对象，构建了高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖大鼠模型。实验分为正常饮食（ND）组、HFD 喂养 8 周后继续给予溶剂对照的 HFD - 对照（HFD-C）组，以及 HFD 喂养 8 周后给予二甲双胍治疗的 HFD - 二甲双胍治疗（HFD-Met）组。

实验结果显示，HFD 喂养 8 周后，大鼠出现体重增加、24 小时尿白蛋白增多等症状，肾脏出现典型的 ORKD 病理特征。而二甲双胍治疗显著改善了这些症状，减轻了体重增加，缓解了血脂异常、肾功能障碍、蛋白尿、肾小球肥大、足细胞损伤和肾纤维化。在肾脏脂质组学方面，研究发现 HFD-C 组大鼠肾脏中的总神经酰胺、鞘氨醇、葡萄糖神经酰胺和半乳糖神经酰胺水平显著高于 ND 组。经二甲双胍治疗后，HFD-Met 组中与氧化应激和胰岛素抵抗呈正相关的特定脂质种类，如神经酰胺 d18:1/22:0、葡萄糖神经酰胺 d18:1/20:0 和半乳糖神经酰胺 d18:1/16:0 等，其水平明显降低。同时，HFD-C 组大鼠肾脏中的总磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱（LPC）水平升高，二甲双胍治疗使 HFD-Met 组中饱和和单不饱和 LPC 与多不饱和 LPC 的比例显著降低。

二甲双胍改善HFD诱导的肾脏鞘脂沉积

二甲双胍对HFD诱导的PC和LPC不同改变的影响

进一步的相关性分析表明，多种脂质种类与血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、肾功能损伤指标以及氧化应激指标存在显著相关性。例如，鞘氨醇 d18:1、葡萄糖神经酰胺 d18:1/16:0 等与血清 LDL-C、24 小时尿白蛋白、血清肌酐和肾小球胶原体积分数呈正相关；而这些脂质又与氧化应激损伤指标中的谷胱甘肽（GSH）和总超氧化物歧化酶（T-SOD）呈负相关，与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 2（NOX2）和丙二醛（MDA）呈正相关 。胰岛素抵抗（IR）指标与肾脏损伤指标和部分脂质种类也存在显著相关性，二甲双胍通过减轻 IR，缓解了 HFD 诱导的肾脏损伤。

从分子机制来看，研究人员发现参与神经酰胺合成的关键酶，如丝氨酸棕榈酰转移酶 1、神经酰胺合酶 2 和 6 等，在 HFD-C 组中的表达显著高于 ND 组，而在 HFD-Met 组中则显著降低。这表明二甲双胍可能通过调节这些酶的表达，影响神经酰胺的合成，进而改善肾脏脂质代谢紊乱。

综上所述，该研究首次探索了二甲双胍对肾脏脂质组学的影响，证实了二甲双胍对 HFD 诱导的 ORKD 具有改善作用，为进一步理解 ORKD 的发病机制和治疗提供了重要依据。