Journal of Cellular and Molecular Medicine：刘晓丹揭示糖尿病肾病早期脂质变化与新治疗靶点

2025年2月，中国医科大学附属第一医院、中科脂典的相关研究人员在《Journal of Cellular and Molecular Medicine》上发表了题为“Renal Lipid Alterations From Diabetes to Early-Stage  Diabetic Kidney Disease and Mitophagy: Focus  on Cardiolipin”的研究论文，揭示了从糖尿病发展到早期糖尿病肾病（DKD）过程中肾脏脂质成分的动态变化，特别聚焦于心磷脂（CL）的关键作用。

DKD 是导致终末期肾病的主要原因之一，给社会和家庭带来了沉重的经济负担。目前，除严格控制血糖以及使用肾素 - 血管紧张素系统抑制剂和钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂外，临床上缺乏有效的治疗手段来延缓 DKD 的进展。因此，深入了解 DKD 的早期发病机制并寻找新的治疗方法迫在眉睫。

研究团队利用经典的自发性糖尿病 db/db 小鼠模型，通过高覆盖靶向脂质组学技术，对不同年龄段小鼠肾皮质中的脂质进行定量比较。研究发现，游离脂肪酸（FFA）、乳糖神经酰胺（LacCer）和 CL 是从糖尿病发展到早期 DKD 过程中变化最为显著的脂质。FFA 在糖尿病和早期 DKD 阶段均出现异常积累，这表明降低 FFA 水平可能是预防糖尿病肾损伤的关键。LacCer 在整个疾病发展过程中持续增加，进一步证实了其在脂质毒性和 DKD 发展中的重要作用。

年龄匹配的糖尿病db/db小鼠和野生型db/m小鼠在8、12和20周时肾皮质脂质的差异表达

CL 作为一种独特的线粒体磷脂，在早期 DKD 阶段呈现出复杂的变化。在 8 周龄的 db/db 小鼠中，部分 CL 物种显著增加，而到 12 周龄时，总 CL 含量显著下降。为了探究 CL 减少的原因，研究人员在富含线粒体的肾近端小管细胞（HK - 2 细胞）中进行了深入研究。结果显示，在高糖条件下，CL 合成途径中的关键酶 —— 心磷脂合酶（CLS）的蛋白和 mRNA 表达水平均显著降低。通过对 CLS 进行过表达和敲低实验，研究人员发现 CLS 表达的降低会导致 CL 水平下降，进而损害与 CL 相关的线粒体自噬过程。相反，过表达 CLS 能够促进线粒体自噬，改善线粒体的形态和功能。

CLS变化对HK-2细胞线粒体自噬、膜电位和ATP浓度的影响

此外，研究团队还评估了线粒体靶向肽 Szeto - Schiller 31（SS - 31）对线粒体的保护作用。体内实验表明，SS - 31 治疗可显著降低糖尿病肾病小鼠的尿白蛋白肌酐比（UACR），减小肾小球体积，减少基质沉积，并改善线粒体的超微结构。体外实验在 HK - 2 细胞和足细胞中进行，结果显示 SS - 31 能够增加线粒体自噬相关蛋白 LC3II/I 的水平，减少 p62 的表达，改善线粒体的形态和功能。值得注意的是，SS - 31 在体内和体外实验中均未改变 CL 的表达水平，其保护机制可能与直接激活线粒体自噬有关。

SS-31对糖尿病肾病小鼠的影响

总的来说，该研究为 DKD 的研究领域带来了新的突破，为未来的临床治疗提供了新的方向和希望。随着对 DKD 发病机制的深入理解，相信在不久的将来，会有更多有效的治疗方法问世，为广大患者带来福音。