J. Transl. Med：王福生/宋锦文/税光厚合作揭示与HIV-1感染者免疫恢复相关的代谢失调

多组学深度解析HIV-1感染者免疫恢复相关的代谢紊乱

2025年1月，中国人民解放军总医院第五医学中心、中国科学院遗传与发育生物学研究所、中科脂典等单位的相关研究人员在《Journal of Translational Medicine》上发表了题为“Multi-omics dissection of metabolic dysregulation associated with immune recovery in people living with HIV-1”的研究论文，该研究利用代谢组学深度解析了HIV-1感染期间的关键代谢异常，通过靶向特定的代谢途径，为改善免疫恢复（尤其是免疫重建失败患者（INRs））提供新的治疗策略。

 研究背景：

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染仍然是全球重大公共卫生问题。抗逆转录病毒治疗（ART）不仅有效地控制了HIV-1病毒的复制，还部分恢复了免疫功能，显著提高了HIV-1感染者（PLWH）的预期寿命。尽管ART治疗能够成功抑制HIV-1病毒复制，但约有15%-30%的PLWH在接受ART治疗后未能实现CD4 T细胞数量的恢复，他们被称为免疫重建失败患者（INRs）。与免疫重建成功的患者（IRs）相比，INRs发生艾滋病和非艾滋病相关事件的风险更高。

既往研究表明HIV感染诱导的免疫反应和炎症异常与全身代谢紊乱密切相关。然而，目前对PLWH的全面代谢特征描述仍不完善，且对于导致INR发生免疫重建失败的代谢途径研究相对匮乏。深入探索这些与HIV疾病本身以及ART治疗相关的代谢差异，有望揭示新的干预靶点，从而提高PLWH的免疫恢复，并促进患者根据治疗反应进行精准管理。

研究队列纳入108名参与者，包括24名未经ART治疗的PLWH（TNs），68名接受ART治疗的PLWH（包括33名IRs和35名INRs），16名HIV阴性健康对照（HCs）。研究人员首先分析了该队列临床和免疫学特征，结果表明ART治疗未能完全恢复PLWH的免疫功能，特别是INRs，这提示需要新的干预靶点来获得更好的免疫恢复。

随后研究人员对研究队列的血浆代谢组和脂质组进行了分析。与HCs相比，TNs血浆中161种极性代谢物和148种脂质水平发生了显著改变，差异极性代谢物主要是脂肪酰类、羧酸及其衍生物、有机氧基化合物、羟基酸及其衍生物，以及吲哚及其衍生物；系统性的脂质变化显著，甘油三酯（TAG）、酰基肉碱、神经酰胺（Cer）以及游离脂肪酸（FFA）显著增加。研究人员使用Spearman相关分析评估了前50个差异极性代谢物与免疫学和炎症相关指标之间的相关性。结果发现天冬氨酰-苏氨酸、胸腺嘧啶核糖核苷、胸腺嘧啶与CD4 T细胞数量呈正相关，而3-羟基辛酸、羟基异己酸和假尿苷呈负相关。与此同时，胸腺嘧啶也与HIV-1病毒载量呈负相关。对于血浆脂质，14:0-肉碱、14:1-肉碱、Cer d18:0/16:0和Cer d18:1/24:1与HIV-1病毒载量呈正相关。在CD8 T细胞活化方面，3-羟基辛酸、3-氧代十二酸、5-羟基-L-色氨酸、5-羟基吲哚乙酸、油酰肉碱和假尿苷呈正相关，而磷酸胆碱、胸腺嘧啶核糖核苷和胸腺嘧啶呈负相关。与CD8 T细胞活化相关的代谢物也与炎症相关标志物相关。脂质方面，Cer d18:0/16:0、Cer d18:0/24:1、Cer d18:1/24:1和GM3 d18:0/16:0与CD8 T细胞活化和炎症标志物呈正相关，而Cer d18:0/24:1也与CD8 T_N细胞的发生频率呈负相关。

与HCs相比，TNs血浆中前50种差异代谢物和脂质

富集分析结果表明，与HCs相比，TNs不饱和脂肪酸的生物合成途径发生了显著的改变，这归因于TNs中α-亚麻酸、亚油酸、油酸、花生四烯酸和二十二碳六烯酸（DHA）水平的显著增加。为了研究TNs组中受扰动的代谢共调控机制，研究人员利用MEGENA构建了由DGCA确定的差异相关代谢物和脂质的网络。该分析结果强调了TNs中代谢和脂质改变的复杂性，有助于深入了解病理相关变化和代谢途径的相互关联性。

与HCs相比，在TNs、IRs和INRs中差异代谢物的通路富集分析

接下来，研究人员分析了ART治疗的PLWH的血浆代谢组和脂质组变化。结果发现：与HCs相比，INRs中存在146种极性代谢物和113种脂质显著差异，IRs中存在143种极性代谢物和178种脂质显著差异。并进一步评估了前50种差异代谢物和脂质与免疫学和炎症蛋白相关指标的相关性。

研究人员对所有样本进行LASSO回归分析，并进行交叉验证，以挖掘区分INRs和IRs的潜在生物标志物。根据ROC曲线下面积（AUC）从60种差异代谢物中选择出一组由9种极性代谢物组成的生物标志物，其中包括甘氨酰羟脯氨酸、γ-谷氨酰丙氨酸、C16-鞘氨醇-1-磷酸、二氢尿嘧啶、脱氧腺嘌呤、肌酐、反式-S-（1-丙烯基）-L-半胱氨酸、N6，N6，N6-三甲基-L-赖氨酸和氨基葡萄糖。研究队列以7：3的比例分为训练集和测试集，模型ROC曲线表现出令人满意的预测准确性（AUC = 0.980）。同样，LASSO回归从52种差异脂质中挑选出8种脂质组成的生物标志物，包括LPC16:1、LPC16:0、FFA20:4、PE38:7(16:1_22:6)、GM3 d18:1/22:0、TAG53:3(19:1)、TAG54:7(22：6)和TAG56:7(22:6)，能够明显区分INRs和IRs。值得注意的是，其中3种脂质含DHA，且相对于IRs，INRs血浆中含DHA的脂质显著减少。

用于区分INRs和IRs的代谢物和脂质的LASSO模型和ROC曲线

通路富集分析显示，与TNs类似，不饱和脂肪酸的生物合成是ART治疗的PLWH（IRs/INRs）与HCs之间的重要代谢途径。相对于HCs，在INRs组中初级胆汁酸生物合成途径显著富集，这归因于牛磺酸、鹅去氧胆酸、胆酸和甘氨酸水平的改变。随后，研究人员利用MEGENA构建了差异相关的代谢物和脂质网络，以研究IRs和INRs之间受扰动的代谢物共调控关系。其中模块I以蛋氨酸亚砜作为中心枢纽，通过红线（-/ +）连接到许多短链TAG（C46-C50），表明IR中的负相关在INRs中变为正相关。模块II以吲哚乳酸作为中心枢纽，通过紫色（±）和蓝色（0/-）线延伸到几种含DHA的脂质，反映了吲哚乳酸与这些仅在INRs中出现的DHA脂质之间的负共调节关系。

IRs与INRs中差异相关的代谢物和脂质网络

总之，该研究全面分析了PLWH的血浆代谢组和脂质组，揭示了与HCs相比，TNs、IRs和INRs均存在明显的代谢失调。初级胆汁酸途径和含DHA的脂质代谢失调可能影响ART治疗后PLWH的免疫恢复，并揭示了宿主与共生代谢之间的相互作用，这种相互作用可能会导致HIV感染者预后不同。这些对代谢组和脂质组的分析不仅提供了监测HIV感染者的免疫恢复的潜在生物标志物，还为实现免疫重建提供了潜在的治疗靶点。