Science Advances: 鞘脂合成如何影响2型糖尿病风险与胰岛素分泌

循环鞘脂减少和CERS2活性降低与 2 型糖尿病风险和胰岛素分泌受损有关

2025年1月，匹兹堡大学、多伦多大学等单位的相关研究人员在《Science Advances》（IF: 11.7）上发表了题为“Reduced circulating sphingolipids and CERS2 activity  are linked to T2D risk and impaired insulin secretion”的研究论文，揭示了CERS2基因在妊娠期糖尿病（GDM）向2型糖尿病（T2D）进展过程中的关键作用，为糖尿病的发病机制提供了全新的见解。

GDM是 10% 至 20% 的女性在怀孕期间会出现的一种糖尿病，通常在分娩后不久就会缓解。怀孕本质上是对胰腺 β 细胞的压力测试，可能揭示导致 GDM 和在以后的生活中患上T2D的潜在脆弱性。因此，GDM 和 T2D 之间可能存在机制相似性。有 GDM 病史的女性在未来患上 T2D 的风险显著增加，约 35% 的患者可能在 10 年内转变为 T2D，且终生患病风险更高。

GDM 和 T2D 都有一个共同的特征，即血糖调节紊乱，这是由全身代谢功能障碍引起的。研究人员此前在T2D发病前观察到循环氨基酸和脂肪酸的上调以及鞘脂的下调。确定了鞘脂生物合成缺陷与 β 细胞功能障碍之间的因果关系。从 GDM 到 T2D 的转变机制值得进一步探究，用以找到早期预防和干预的关键靶点。

一项针对妊娠期糖尿病孕妇、婴儿喂养与2型糖尿病的研究（SWIFT）招募了1035名患有GDM的孕妇，其中包括1010名分娩后恢复非糖尿病状态的妇女。在8年的随访中，219名女性进展为T2D。研究人员使用巢式病例对照研究调查了SWIFT队列中的143名女性，对产后6至9周采集的基线血浆样本进行脂质组学和代谢组学分析。使用经验贝叶斯分析的差异表达分析确定了事件病例和对照组之间65种显著代谢物，特别是甘油三酯、胆固醇酯、甘油磷脂和鞘脂。总体而言，在后来患上T2D的女性中，大多数甘油三酯被发现上调，而其它脂质表现出下调。

研究人员采用 metGWAS 分析来精确定位与发病病例组中较低的循环鞘脂和较高的T2D风险相关的鞘脂代谢途径中的遗传靶点。65 种显著差异代谢物的KEGG通路分析发现，在发病病例组中，鞘脂代谢显著下调。具体而言，发病病例中的鞘脂代谢与五种下调的鞘脂（CER16:0、CER24:0、DCER24:0、HCER24:0 和 SM18:0）有关。将这些鞘脂映射到代谢途径上表明，主要由神经酰胺合酶 2 ( CERS2 ) 合成的 C24:0 相关鞘脂是主要干扰物。metGWAS 分析发现CERS2是与两种 T2D相关特征（如体重指数 (BMI) 和糖化血红蛋白 (HbA1c)）相关的关键靶点。此外，CERS2的一个风险等位基因rs267738-T / G与 T2D相关特征有关。

为了深入探究 CERS2 基因在糖尿病发生发展中的作用，研究人员构建了全身 Cers2 基因敲除（Cers2⁻^/⁻）小鼠模型。在对 Cers2⁻^/⁻ 雌性小鼠的研究中发现，约 12 - 14 周时，这些小鼠在腹腔葡萄糖耐量试验（IpGTT）中表现出明显的葡萄糖不耐受，且血浆胰岛素水平在葡萄糖负荷后的 10 分钟和 30 分钟显著降低。对Cers2⁻^/⁻ 小鼠的血液和肝脏鞘脂进行分析后发现，与野生型和杂合子小鼠相比，其血液中 C22 - C24 鞘脂（如神经酰胺、鞘磷脂）水平显著降低，而 C16:0 鞘脂水平显著升高，肝脏中的鞘脂变化趋势与血液中相似。此外，Cers2⁻^/⁻ 小鼠还出现了胆固醇、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高等异常情况，表明 CERS2 基因功能缺失可能引发肝脏脂质代谢紊乱和炎症反应。

在胰岛功能方面，研究人员没有观察到胰岛面积或 β 细胞质量有任何显著变化。然而， Cers2⁻^/⁻小鼠的胰岛素含量显著降低（~20%），同时出现胰岛素分泌受损。研究人员还检查了 α 细胞面积和胰岛内胰高血糖素阳性细胞的百分比。虽然 α 细胞面积没有显著差异，但Cers2⁻^/⁻小鼠胰岛中分离的α 细胞的相对数量显著增加，这可能导致胰高血糖素分泌增加，并影响血糖稳态。因此，胰岛素分泌受损和胰高血糖素水平升高可能共同对血糖波动产生负面影响。

为了进一步探究 Cers2 基因多态性与葡萄糖稳态的关系，研究团队构建了 Cers2ᵖʰ 小鼠模型。该模型表达人类 CERS2 变体（SNP rs267738），在正常饮食下，雌性Cers2ᵖʰ小鼠表现出葡萄糖不耐受，没有胰岛素抵抗。与全身基因敲除相似，Cers2ᵖʰ表型在离体葡萄糖刺激后显示胰岛素分泌减少，但总胰岛素含量无差异，这表明CERS2对β细胞的影响在全身和单核苷酸特异性突变之间存在差异，这可能与CERS2活性丧失的程度有关。

最后，研究人员使用神经酰胺合酶抑制剂伏马菌素 B1（FB1）在人类胰岛中模拟鞘脂代谢紊乱的情况。结果发现，FB1 处理后的胰岛葡萄糖刺激胰岛素分泌显著降低，膜刚性增加，葡萄糖摄取显著减少，这与在 Cers2⁻^/⁻小鼠胰岛中观察到的膜刚性增加的结果相呼应，进一步证实了鞘脂代谢在胰岛功能中的关键作用。

综上所述，该研究通过动物模型和人类胰岛实验，揭示了 CERS2 基因活性降低如何影响葡萄糖稳态和胰岛功能，尤其是对胰岛素分泌和胰高血糖素平衡的干扰。循环鞘脂水平的降低可能成为预测 GDM 患者未来发展为 T2D 的潜在生物标志物，这为早期风险评估和干预提供了新的方向。