National Science Review：税光厚/肖新华/马青云合作揭示脐带血神经酰胺在早期预警儿童期代谢健康中的作用

• 脐带血神经酰胺（Cer）水平与异常出生体重具有显著相关性。

• 脐带血Cer高水平可能会损害MHC II类抗原的呈递。

• 脐带血Cer可以预测儿童7岁时的代谢状况。

  研究背景：

健康与疾病发育起源（DOHaD）理论强调宫内不良环境暴露可显著影响全生命健康轨迹。研究人员先前的研究表明，低出生体重（出生体重< 3000g）是导致后期血糖调节受损和2型糖尿病（T2DM）的独立风险因素。但是，异常出生体重，包括低出生体重和高出生体重导致后期生命代谢紊乱风险的分子机制尚未完全阐明。脂质是一类高度多样化的生物分子，支撑着包括对胎儿生长和发育至关重要的细胞信号传导等多种生理功能。既往关于母体和胎儿联系的脐带血研究多集中于出生时及妊娠结局，并没有关注出生时脂质分子对未来儿童代谢的深远影响。

该研究中，研究人员首先纳入了152例母婴对的横断面队列，根据新生儿出生体重分为正常出生体重组（NBW, 3000g≤出生体重<4000g）、低出生体重组（LBW, 出生体重< 3000g）及高出生体重组（HBW, 出生体重≥4000 g）。随后对脐带血样本进行鞘脂组学分析，以确定与出生体重相关的功能性脐带血鞘脂。进一步对胎盘组织进行蛋白质组学检测，并利用跨组学整合来阐明导致新生儿出生体重差异的脐带血鞘脂的功能机制。最后，利用香港高血糖与妊娠不良结局（HAPO）前瞻性队列探讨脐带血鞘脂与7岁儿童代谢健康之间的关系。

研究设计示意图

研究人员首先对鞘脂组学数据进行了分析，Limma模型发现，与NBW组相比，LBW组和HBW组新生儿脐带血中鞘脂发生显著变化，并在主要的鞘脂类中观察到不同的脂质变化模式。脐带血中链到极长链脂肪酰基（C20-26）的神经酰胺（Cer）随着出生体重偏离正常出生体重而呈现V型变化，表明这些脐带血脂质水平的增加与不健康的出生体重相关。脐带血中极长链（C22-C26）Cer（VLC-Cer）（如Cer d18:0/24:1）与母体血浆中的内源性极长链Cer水平呈显著正相关（r = 0.536），表明HBW和LBW脐带血中VLC-Cer的增加可能源于母体的血液供应，而非胎盘内的从头生物合成。此外，与NBW和LBW相比，HBW中的硫苷脂（SLs）呈倒V型，而鞘磷脂（SMs）显著减少。

接下来，研究人员研究了这些功能性脐带血鞘脂与临床参数以及脐带血各项指标之间的相关性。长链SLs与母亲年龄和脐带血胰岛素水平在HBW组中存在明显的相关性。HBW组脐带血SLs降低与脐带血胰岛素升高相关，提示巨大儿中常见的血糖调节紊乱会显著增加日后发生儿童肥胖和代谢综合征的风险。NBW组脐带血Cer与脂联素（APN）呈正相关，由于APN受体具有基础神经酰胺酶活性，受体结合和随后的激活可能有助于将NBW组的脐带血Cer保持在低水平。在HBW组中，脐带血Cer与瘦素呈负相关，但在LBW 组中，脐带血Cer与瘦素呈正相关，相关性的差异可能归因于两个出生体重组的瘦素敏感性不同。SMs与母体指标及脐带血生化指标没有明显的相关性。

脐带血神经酰胺水平与出生体重相关

为了系统地探索脐带血Cer在调节出生体重中的功能，研究人员使用成对的胎盘蛋白质组和脐带血Cer数据进行了跨组学整合。结果显示与NBW组相比，“硒氨基酸代谢”为组间最重要的代谢途径（LBW和HBW）。脂蛋白相关网络显示，VLC-Cer（C22-C25）与硒代半胱氨酸合成酶（SEPSECS）蛋白水平呈负相关，而与核糖体小亚基和核糖体大亚基蛋白质（RPS、RPL）的许多成分呈正相关。“RHO GTPase循环”和“RHO GTPase效应器”通路与LBW组和HBW组脐带血Cer水平的变化显著相关。此外在LBW组中，“MHC II类抗原呈递”与脐带血Cer升高显著相关，脐带血Cer高水平可能会损害MHC II类抗原的呈递。人类白细胞抗原（HLA）复合物亚基蛋白水平的升高可能代表了LBW组应对非红细胞血影蛋白β2（SPTBN2）水平降低和抗原呈递减弱的代偿机制。

胎盘蛋白质组与脐带血Cer数据整合分析

最后，研究人员联合香港高血糖与妊娠不良结局（HAPO）研究的50对母子进行了前瞻性队列研究，以探究基线时测量的脐带血脂质是否可以预测儿童7岁时的代谢状况。Spearman相关分析表明，几种Cer与第7年测定的总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白-胆固醇LDL-C呈正相关。研究人员根据第7年的LDL-C水平将子代分成三组，并且在ROC曲线分析中三组间呈现出令人满意的AUC值，训练集（AUC>0.9）和验证集（AUC>0.8）。临床队列结果证明了基线脐带血Cer水平可预测儿童期血清LDL-C水平的升高。

脐带血Cer对儿童代谢健康的预测价值

综上所述，本研究通过多组学分析系统地报道了脐带血鞘脂与出生体重变化的相关性，阐明了脐带血高水平Cer引发胎儿生长和代谢异常的潜在分子途径。该项研究表明脐带血脂质水平对于预测儿童期糖脂代谢健康具有重要的预测价值，可为糖脂代谢生命早期干预提供一定的理论依据，具有重要的临床意义。