Nature Medicine：揭秘儿童肥胖的“脂质密码”：如何逆转心脏代谢危机？

2024年9月来自哥本哈根大学、哥本哈根Steno糖尿病中心和英国伦敦国王学院等单位的研究人员在《Nature Medicine》（IF: 58.7）上发表了题为“Lipid profiling identifies modifiable signatures of cardiometabolic risk in children and adolescents with obesity”的研究论文，揭示了可能与儿童肥胖症的疾病病理学有关并与心脏代谢并发症相关的脂质，着重指出脂质失调和潜在的脂质介导的损害可以通过个性化的、基于临床的儿童和青少年肥胖管理来逆转。

亮点概述：

随着肥胖代谢，神经酰胺（Cer）增加，同时溶血磷脂和ω-3脂肪酸（ω-3 FAs）减少。
神经酰胺、磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰肌醇（PI）与胰岛素抵抗和心脏代谢风险相关，而鞘磷脂（SM）则显示出相反的关联。
由PI（32:1）、PE（36:1）和Cer（d42:0）组成的三脂质面板与肝酶一样能有效地预测肝脏脂肪变性。
降低肥胖程度可以部分恢复儿童和青少年的健康脂质谱。

研究背景：

肥胖定义为脂肪体量的异常或过度积累，可能损害健康或导致严重的心脏代谢并发症。全球儿童和青少年肥胖的患病率正在上升，预计到2030年将有超过2.5亿人受到影响。儿童和青少年体重增加还可能导致糖尿病前期或糖尿病；肥胖且有代谢功能障碍的儿童中25%出现血压升高；代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）在体重指数（BMI）达到或超过第95个百分位的儿童中约40%出现血压升高。几十年来，人们一直在研究脂质代谢，旨在绘制其化学多样性和功能性图谱。近年来，质谱技术的进步使得单分子结构的绘制成为可能。在肥胖症中，脂质组图谱发生了显著变化，最近的研究报告称，鞘脂和磷脂酰乙醇胺是心脏代谢并发症的关键驱动因素。然而在专门针对儿科健康以及肥胖儿童和青少年的脂质谱的研究方面仍存在不足。

研究者对1,363名接受基线检查的儿童和青少年以及186名接受基线肥胖管理且中位随访时间为1.1年的参与者进行了脂质组学分析。研究者将其中1,331名参与者分为正常体重（n=373）和超重/肥胖组（n=958）后开展了横断面分析，并对186名超重/肥胖的儿童和青少年进行了纵向分析。

研究设计示意图

在本研究中，超重/肥胖的儿童和青少年承受着严重的心脏代谢风险。近38%有血脂异常，超30%表现出肝脏脂肪变性，超15%表现出高血压。研究者通过227种注释的脂质鉴定了血脂特征，发现其中142种脂质在正常体重、超重/肥胖组别之间出现显著差异，其中Cer和甘油三酯（TG）浓度显著升高。

与超重/肥胖相关的血浆脂质组概述

研究者通过偏最小二乘判别（PLS-DA）分析正常体重与超重/肥胖组中三个年龄组，以此探讨肥胖儿童和青少年与正常体重个体相比，不同年龄阶段相关的脂质差异。研究者发现年龄分层的主要驱动力是磷脂代谢，其中溶血二甲基磷脂酰乙醇胺LdMePE（16:0）、溶血磷脂酰胆碱LPC（16:0）和LPC（14:0）水平降低。此外，肥胖儿童的ω-3 FAs（如二十二碳六烯酸）水平下降，这表明饮食中必需FAs含量低，并可能影响大脑中二十二碳六烯酸的可用性。

肥胖与年龄相关脂质的相互作用

研究者针对与肝功能和糖代谢相关的心脏代谢风险特征进行分析，如肝脏脂肪变性、血脂异常、胰岛素抵抗和心脏代谢性状等。发现共有135种脂质与至少一种心脏代谢风险特征出现显著关联，其中Cers、SMs、PEs和PIs与连续心脏代谢性状相关的34项心脏代谢风险特征有关联。17种鞘脂，包括9种Cers，与肝脂肪变性、血脂异常和胰岛素抵抗的高患病率相关，而8种SMs与低患病率相关。9种PEs和8种PIs与肝脂肪变性、血脂异常和胰岛素抵抗呈正相关。研究者探索了脂质种类与心脏代谢性状之间关联的潜在性别差异，确定了13种脂质种类与8种心脏代谢性状表现出显著的性别相互作用。

特定PIs和PEs水平的增加与儿童和青少年的肝脏脂肪变性相关。值得注意的是，PI（32:1）显示出与肝脏特征和炎症细胞因子的强烈关联。考虑到它们的临床相关性，研究者探索了使用心脏代谢相关的脂质来检测肝脂肪变性的预测潜力。采用特征选择技术，研究者确定了一个由PI（32:1）、PE（36:1）和Cer（d42:0）组成的三脂质面板，并比较了使用三脂质面板和肝酶（ALT、AST和GGT）评估儿童肝脂肪变性的诊断准确性。脂质面板的表现与肝酶一致，整合酶和脂质则产生了82%的整体诊断准确性，突显出用于常规临床评估的潜力。

34种与心脏代谢风险相关的Cers、SMs、PEs和PIs与心血管疾病（CVD）和炎症（INF）标记物的相关性分析显示，9种鞘磷脂和10种CVD标记物、Cer（d42:0）与INF标记物CDCP1之间存在显著相关性。此外，10种PEs和PIs与15种CVD标记物相关，6种PEs和PIs与6种INF标记物相关。

脂质种类与心脏代谢风险的关联

在基于家庭的个性化肥胖管理中，83%的参与者降低了体重指数标准差比值（BMI SDS），改善了临床情况，包括全身和肝脏脂肪、循环脂蛋白和血压的下降。利用干预研究的基线数据作为复制集，发现横断面研究（n=958）与超重/肥胖儿童BMI SDS相关的58种脂质中，25种在干预研究（n=186）的基线也表现出显著且一致的关联。肥胖管理前后脂质谱的比较显示出显著变化。在检查的145种脂质中，44种脂质显著增加，包括磷脂酰胆碱（PCs）、LPCs和LPEs。相比之下，23种脂质，包括Cers、SM和TGs，显著降低。此外，BMI SDS的降低与所有脂质类别的降低相关。TGs急剧降低，而与心脏代谢风险相关的Cer、PE和PI也随着BMI SDS的降低而降低。

中介分析显示，66种脂质变化部分影响心脏代谢性状，平均中介比例为23%。Cer（d42:0）的变化部分介导ALT水平降低，而PC和TG的变化介导胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛素水平的改善。