Nature Communications：脂滴相关水解酶动员肝脏X受体固醇配体的储存并预防动脉粥样硬化

• LDAH可预防动脉粥样硬化并促进更多良性斑块表型，其特征是纤维胶原沉积增加和坏死面积减少。

• 固醇酯是候选的LDAH底物，包括生物活性固醇。

• LDAH促进具有促纤维化分子特征的替代性激活巨噬细胞表型。

  研究背景：

动脉粥样硬化的病因与动脉壁的脂质沉积和慢性炎症有着内在联系。动脉粥样硬化斑块中的大部分脂质储存在巨噬细胞（通常称为泡沫细胞）的胞质脂滴 (LDs) 中。由于渗入动脉壁并被泡沫细胞吞噬的脂蛋白携带大量胆固醇，因此泡沫细胞通常富含胆固醇和胆固醇酯 (CEs)，而胆固醇通过LDs运输的机制已得到广泛研究。然而，泡沫细胞和动脉粥样硬化病变的脂质组具有高度异质性，人们越来越多地认识到LDs也充当生物活性脂质的中心储存和代谢场所。控制其中一些脂质代谢的分子机制，包括作为泡沫细胞生物学和动脉粥样硬化强有力调节因子的固醇代谢物，仍然知之甚少。

LDs的代谢受具有多种功能的相关蛋白的调节。LDs相关水解酶 (LDAH) 是一种新发现的 LDs蛋白，在小鼠和人类动脉粥样硬化病变内的巨噬细胞中高度表达。它包含保守的典型脂肪酶/酯酶基序并对LDs具有高亲和力，然而其在脂质代谢和动脉粥样硬化发展中的作用尚不清楚。

为了研究 LDAH 功能获得如何影响动脉粥样硬化的发展，研究人员首先构建了LDAH过表达（LDAH-Tg）和缺失（KDAH-KO）小鼠模型，发现LDAH 是一种动脉粥样硬化保护因素，它通过减少坏死和增加纤维化来促进有利的病变重塑，且动脉粥样硬化保护机制涉及调节髓系细胞。

鉴于LDAH的脂肪酶结构及其与LDs的关联，为了探究LDAH抗动脉粥样硬化功能背后的分子机制，研究人员对氧化 LDL (oxLDL) 处理的腹腔巨噬细胞 (PM) 进行了脂质组学分析。发现LDAH 选择性地影响固醇酯和心磷脂 (CL) 的水平，它们在 LDAH-Tg PM 中显著降低，在 LDAH-KO PM 中显著升高。CLs是线粒体膜的标志性脂质，在线粒体内膜中合成且几乎只位于其中，这使得它不太可能成为LD相关酶的直接靶标。而固醇酯化发生在内质网中，泡沫细胞LDs是丰富酯化甾醇的储存库。相较于野生型（WT）巨噬细胞，大多数CEs在LDAH-KO巨噬细胞中显著升高，在LDAH-Tg巨噬细胞中显著降低。

侧链氧化固醇和胆固醇合成中间体是天然肝脏X受体（LXR）配体，在泡沫细胞和动脉粥样硬化中，一些固醇以酯化形式大量存在，这表明它们也可能是LDAH的底物。固醇脂质组分析还显示了LDAH对不同固醇的强大影响。虽然胆固醇的差异不大，但与各自的WT对照组相比，LDAH-KO PM中其他代谢物的总水平显著升高，LDAH-Tg PM中的总水平显著降低。研究人员检测到动脉粥样硬化中存在的多种固醇，包括氧化固醇和去甲类固醇，它们大部分在LDAH-KO PM中升高，而在LDAH-Tg巨噬细胞中，所有代谢物均显著低于WT对照组。且进一步的代谢流实验证实， LDAH 过表达可加快相关固醇酯的周转速率。

研究人员进一步探究了LDAH对泡沫细胞转录组的影响，RNA测序 (RNA-seq)结合功能丧失和挽救实验表明，LDAH通过 LXR 依赖性机制诱导动脉粥样硬化保护和促稳定的转录变化，并导致巨噬细胞具有促纤维化基因特征的炎症较轻的表型。

总之，该研究表明，LDAH通过调动酯化固醇（内源性LXR配体）的储存，导致泡沫细胞表型的保护性调节，从而防止动脉粥样硬化以及形成更多纤维化和更少坏死的病变结构。强调了脂解信号在动脉粥样硬化和可能与脂质积累增强相关的其他疾病的发病机制中的重要性。