Nature Communications：人类大脑脂质组的系统表征

   研究背景：

人类大脑无疑是最复杂的生物结构之一。目前对其详细组织特征的研究趋向于两个方向：(I)侧重大脑宏观结构的分子研究，主要以单个细胞、大脑结构和分离细胞群体的基因表达分析为代表；(ii)主要基于大脑成像技术的大脑结构和功能组织的宏观研究。大脑脂质组可能会连接这两个研究领域。

脂质是脑组织的主要成分，占轴突髓磷脂干重的78%，占富含神经元的灰质的35%-40%。随着对大脑脂质组成的理解不断提高，我们也在深入了解脂质的功能作用。脂质现在被认为对大脑能量代谢、细胞类型分化、神经元和神经胶质信号传导、炎症反应的控制和蛋白质复合物的调节具有重要作用。此外，大脑脂质组的改变还与认知障碍有关。尽管对大脑脂质组的了解越来越多，但我们对脂质组变化与大脑结构和功能组织之间的联系了解仍然有限。

为了构建神经典型成年人脑的脂质组图谱，研究人员探究了从四个认知健康的成年人身上解剖出的75个解剖学和功能不同的区域的脂质组组成。除人类外，研究人员还评估了三只成年猕猴的75个大脑区域中38个的大脑脂质组。与人类不同，猕猴在标准化环境中长大，随后进行了快速且受控的组织采集，从而为人类大脑脂质组的质量评估提供了有力的参考。人类大脑419种脂质化合物中的391种（93%），以及猕猴大脑394种脂质化合物中的279种（71%）的归一化脂质强度在不同大脑区域中具有显著差异。

人类和猕猴大脑区域的脂质组分析

研究人员接着评估75个人脑区域的脂质丰度变化与其结构和功能属性之间的联系，发现了富含髓磷脂和缺乏髓磷脂的大脑区域（如皮质下白质区域和新皮质灰质）之间表现出明显差异。与之前的研究结果一致，皮质下白质中的胆固醇水平升高，而含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的脂质（如二十二碳六烯酸（22:6））降低。除此之外，胆固醇和含PUFA的脂质在新皮质区域表现出相当大的变化，前额叶区域的相对丰度较低，运动、视觉和顶叶皮层的水平较高。

大脑各区域按类别和不饱和度分类的脂质归一化丰度分布

考虑到髓磷脂含量对大脑各区域脂质丰度变化的重大影响，研究人员根据其在大脑中的分布以及这种丰度变化与髓磷脂水平之间的关系，制定了自己的脂质分类。通过对人脑的研究结果，以及使用猕猴大脑数据的平行评估，发现大多数检测到的脂质化合物（82%）属于髓磷脂相关类别，包括髓磷脂⁺ 和髓磷脂^- 脂质。鞘脂与髓磷脂水平呈正相关，含有长多不饱和脂肪酸残基的磷脂与髓磷脂水平呈负相关。在剩余的18%的分析脂质组中，11%以可重复的方式在大脑区域之间存在差异，不能用髓磷脂含量来解释(“无法解释的”脂质类别)。此外，5%的脂质在大脑区域之间没有显示出任何强度差异(“管家”脂质)，2%在个体之间有显著差异(可变脂质)。

五种大脑图谱类别中脂质的特征

为了评估细胞类型组成对人脑中脂蛋白变化的贡献，研究人员使用75个区域中35个区域的15个已建立的标记基因的mRNA表达来估计主要神经细胞类型的相对代表性。大多数（82%）细胞类型相关的髓磷脂⁺ 脂质与少突胶质细胞标志物图谱的相关性最好，这反映了髓磷脂是由少突胶质细胞膜构成的事实。相反，髓磷脂^- 脂质的强度与抑制性和兴奋性神经元标志物的表达谱相关性最好。“管家”和可变脂质分布在所有细胞类型中，而“无法解释的”脂质与星形胶质细胞、少突胶质细胞祖细胞和抑制性神经元的标记物显著相关。

脂质图谱与特定细胞类型之间的关系

最后，研究人员探究了大脑的脂质组成是否与大脑功能结构特征有关：分层信息处理和功能连接。大脑区域间信号处理的层级结构（HR）反映了大脑内的信息流：对于感觉输入，是从初级区域到更高级的联合区域，而对于运动指令则相反。与HR呈正相关和负相关的脂质（HR^- 和HR⁺ 脂质）显示出不同的分类、化学和生物学特性。HR^– 脂质在髓鞘类别中的比例过高，富含磷脂酰胆碱，并含有多不饱和脂肪酸残基（尤其是ω-3 DHA）。相比之下，HR⁺ 脂质在“无法解释的”脂质类别中过度表达，富含鞘磷脂，并且优先含有饱和或具有多达四个双键的不饱和脂肪酸残基。此外，与 HR^– 组相比，HR⁺ 脂质的脂肪酸成分显示出ω-3残基的显著减少以及ω-6残基的过量存在。功能性脑连接性（FC）数据反映了静息时分散的大脑区域的相关活动，并可能反映了大脑功能网络的拓扑结构。值得注意的是，与其他四类脂质相比，构成轴突鞘的髓磷脂⁺ 脂质与FC的相关性明显更好，这可能反映了活动同步网络中区域更好的物理连通性。此外，21种脂质中的三种，硫苷脂、己糖神经酰胺和甘油二酯，均富含髓磷脂⁺ 脂质，与大多数检测到的脂质相比，与FC的相关性显著更高。

大脑脂质组与功能结构的关系

总之，该研究表明大脑的脂质组含量可以作为单个区域的局部分子和细胞组成与器官的大规模结构和功能特征之间的桥梁。这有利于研究影响分布式大脑结构的精神病和认知障碍的分子变化。该研究对健康大脑中不同区域的脂质变化的探索可以为未来受此类疾病影响的大脑的脂质组研究提供关键的线索。