Nature Aging：运动可以减少衰老过程中一种复合脂质的累积并逆转衰老

2024年4月，荷兰阿姆斯特丹大学等单位的研究人员在《Nature Aging》(IF: 16.6)期刊上发表了一篇题为“A conserved complex lipid signature marks human muscle aging and responds to short-term exercise”的研究论文。研究发现，在衰老过程中一种复合脂质双(单酰基甘油)磷酸酯(BMP)会在组织中积累，且这种积累可以通过运动逆转。这一发现为了解复合脂质在衰老生物学中的作用提供了有价值的见解。

脂质生物学和疾病之间有许多联系，包括动脉粥样硬化等后天性脂质疾病，以及脂肪酸氧化缺陷等遗传性代谢疾病。这些脂质紊乱通常涉及众所周知的“简单”脂质，如胆固醇或脂肪酸，其病理生理学也可能在衰老过程中受到干扰。最近，对“复合”脂质生物学的研究有所拓展，复合脂质被定义为具有三个或更多化学部分(例如，甘油，脂肪酸和磷酸基团)并且具有极性和非极性性质的脂质。双(单酰基甘油)磷酸酯(BMP)是一种复合脂质，也称溶血双磷脂酸，是磷脂酰甘油(PG)的异构体，通过一系列重新定向甘油骨架的步骤合成，从而形成其他复合脂质中没有的独特结构构型。

对无脊椎动物和哺乳动物模型的研究表明，复合脂质也在调节与年龄相关的疾病和寿命方面发挥作用。尽管如此，人们对复合脂质在衰老过程中如何变化的全面理解仍然难以捉摸，并且缺乏对不同器官、组织和物种的保守模式的识别。此外，这些脂质变化在干预后是否可逆尚不清楚。

为了全面了解哺乳动物衰老过程中脂质组学的变化，研究人员对来自幼龄(3个月大)和老年(2岁)雄性C57BL/6J小鼠的10个组织进行了脂质组学分析。通过主成分分析(PCA)发现，在大多数组织中，前两个主要成分存在基于年龄的分离，这表明衰老会对组织的脂质产生重大影响。随着年龄的增长，大多数组织都表现出强烈的脂质积累。值得注意的是，在大多数组织中显著富集的前十种脂质都是BMP，这表明BMP的积累是小鼠衰老的跨组织特征。

BMP积累是衰老的跨组织脂质学特征

BMP在晚期核内体和溶酶体中最为丰富，因此，BMP随着年龄的增长而积累可能意味着溶酶体功能的改变。为了评估这种可能性，研究人员量化了年轻和年老小鼠的肾脏和肝脏中多种溶酶体酶的活性，包括β-D-半乳糖苷酶(BGAL)，棕榈酰蛋白硫酯酶(PPT1)、氨基己糖苷酶A (HEXA)、线粒体酶和短链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶(SCHAD)。结果发现衰老的肾脏和肝脏都具有较高的BGAL、PPT1和HEXA活性水平。这说明随着年龄的增长，BMP水平的升高与溶酶体活性的增加有关。

溶酶体和线粒体酶活性水平随着年龄的增长而增加，BMP随着年龄的增加而增加

为了进一步验证BMP积累是否也发生在人类中。研究人员对先前收集的男性和女性中年轻人(20-30岁)和老年人(65-80岁)的肌肉活检样本进行了脂质组学分析。PCA结果表明，男性和女性在老年和年轻个体之间存在异质性。同时，差异丰度分析显示女性和男性个体在年龄组之间存在特定差异。

此外，在评估单个BMP类别如何随年龄变化时，发现这些脂质在男性和女性参与者中都有很强的积累。更准确地说，BMPs仅占总脂质组的2.5%，但在女性参与者中，随着年龄的增长，BMPs占所有脂质积累的10.5%，而在男性参与者中，这种富集是平行的。为了将该发现与衰老个体脂质组的其他变化联系起来，研究人员调查了所有脂类来寻找随着年龄增长而积累或减少的脂类。结果发现，在28种脂质类别中，有5种脂质在女性参与者中随着年龄的增长而积累，包括烷基/烯基化溶血磷脂酰胆碱(LPC[O])、烷基/烯基化磷脂酰胆碱(PC[O])、BMP、磷脂酰肌醇(PI)和二己糖基神经酰胺(Hex2Cer[d])，而在男性参与者中有7种脂质类别随着年龄的增加而积累，其中包括LPC[O]、PC[O]、BMP、神经酰胺(Cer[d])、二酰基甘油(DG)、烷基化二酰基甘油(DG[O])和Hex2Cer[d]。总之，BMP与LPC[O]、PC[O]和Hex2Cer[d]一起，代表了以性别保守的方式随着年龄的增长而积累最多的脂质种类，BMP也被证实是小鼠和人类衰老最显著的脂质特征。

女性和男性参与者的BMP积累

最后，研究人员探究了能够改善代谢健康的中度至剧烈运动干预是否会对BMP水平产生影响这个问题。分析了一组由12名健康绝经后女性(45-70岁)参与者队列，在每次干预的第五天采集肌肉活检样本并进行脂质组学分析。结果表明，与久坐相比，运动对BMP的影响最大，其中还包括溶血磷脂酰甘油(LPG)和双溶血心磷脂(DLCL)。对运动和久坐两组之间发生显著变化的BMP脂类进行评估显示，运动后BMP明显富集，但含量较低。总之，虽然BMP可以随着年龄的增长而普遍积累，但它们的水平也可以在干预后降低。

人体运动干预后BMP减少

综上所述，该项研究将磷脂生物学和BMP与衰老联系起来，并确定BMP水平是衰老的一个保守标志，可以通过短期运动来调节。