Environmental Pollution：杜宇国团队揭示BDE-99刺激异常棕色/米色脂肪细胞的产生

2024年3月，中国科学院生态环境研究中心杜宇国研究员团队相关研究人员在《Environmental Pollution》（IF: 8.9）上发表了题为“BDE-99 stimulates generation of aberrant brown/beige adipocytes”的研究论文，首次揭示了BDE-99对棕色/米色脂肪细胞的干扰作用，为了解污染物对棕色/米色脂肪细胞的干扰作用提供了新见解，为评价溴化阻燃剂（BFR）的致肥胖和代谢干扰作用提供新的认知。

亮点概述：

BDE-99刺激棕色/米色脂肪细胞的形成。
BDE-99破坏棕色/米色脂肪细胞线粒体备用呼吸能力。
BDE-99引发棕色/米色脂肪细胞不健康的脂肪因子分泌特征。
线粒体的FFA和lyso-PE含量增加与BDE-99引起的功能障碍有关。

研究背景：

肥胖的发病率在全球范围内迅速上升，其本身及其并发症对人类健康构成巨大威胁。除了众所周知的风险因素外，研究发现某些环境污染物，被定义为环境致肥胖物，也会导致肥胖的发展。然而，环境致肥胖物对产热性棕色/米色脂肪细胞的影响仍是未知的。

二溴联苯醚（PBDEs）属于溴代阻燃剂（BFR），被列入关于持久性有机污染物（POPs）的《斯德哥尔摩公约》。PBDEs仍然可以在各种不同的介质中被高水平检测到，并对环境和人类健康构成巨大威胁。人类接触PBDEs的主要途径包括经口摄入、吸入和皮肤接触。由于它们的亲脂性，PBDEs优先积聚在富含脂质的组织中，如脂肪组织。研究人员曾报道过BDE-99是在人类脂肪组织中检测到的最丰富的PBDEs同源物之一，它能够通过增强间充质干细胞（MSCs）向脂肪前体细胞的定向分化及前体脂肪细胞向成熟脂肪细胞的分化来促进白色脂肪细胞的形成，这支持了BDE-99作为潜在致肥胖物的假设。相比之下，溴代阻燃剂（包括二溴联苯醚）对棕色/米色脂肪细胞的影响几乎未见报道。

为了探索BDE-99对棕色/米色脂肪细胞生成的影响，研究人员将C3H10T1/2 MSCs细胞命运定向阶段暴露于环境相关浓度的BDE-99中，罗格列酮为阳性对照。在细胞命运定向阶段罗格列酮显著增加了脂肪细胞的生成，同样，BDE-99也以剂量依赖性方式显著促进了脂肪细胞形成。与表型结果一致，BDE-99同时提高了通用脂肪细胞标志物的表达。BDE-99也增加了棕色/米色脂肪细胞特异性标记物的表达，这些结果表明BDE-99刺激了棕色/米色脂肪细胞的产生。

BDE-99促进C3H0T1/2 MSCs分化形成脂肪细胞

线粒体是维持产热的重要细胞成分。因此研究人员对分化脂肪细胞中线粒体的含量、超微结构和活性进行了综合评价。结果表明，BDE -99和罗格列酮诱导生成的脂肪细胞在基础条件下均表现出线粒体膜电位升高。为了确定线粒体的生物能量学，研究人员进一步使用Seahorse细胞能量分析仪检测分化脂肪细胞的耗氧量。与基础条件下线粒体膜电位增加一致，BDE-99和罗格列酮诱导生成的棕/米色脂肪细胞与对照组相比均提高了基础耗氧量（OCR）。与对照组相比，BDE-99刺激后细胞的备用呼吸能力（SRC，由最大呼吸率和基础呼吸率的差值决定）显著降低。这些结果表明BDE-99诱导生成的棕色/米色脂肪细胞在应激条件下表现出呼吸能力缺陷。

BDE-99诱导生成的棕色/米色脂肪细胞显示线粒体备用呼吸能力降低

为了进一步了解分化脂肪细胞中线粒体的特征，研究人员分析了线粒体的脂质组成，共鉴定出19种脂质。主成分分析（PCA）显示，与暴露于对照组（DMSO）或罗格列酮的细胞相比，BDE-99诱导生成的棕色/米色脂肪细胞显示出明显不同的线粒体脂质谱。脂质组学分析显示，与对照组相比，BDE-99诱导生成的脂肪细胞的线粒体脂质谱表现出较高的游离脂肪酸（FFA），溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）和心磷脂（CL）水平，而磷脂酰甘油（PG）、双（单酰基甘油）磷酸酯（BMP）、烷基磷脂酰乙醇胺（PE-O）和磷脂酰肌醇（PI）含量均低于对照组。其次，罗格列酮刺激的棕色/米色脂肪细胞的线粒体脂质谱也与对照组不同，表现为烷基磷脂酰胆碱（PC- O）、磷脂酰胆碱PC、PG、BMP、PE- O、PI、单唾液酸二己糖神经节苷脂（GM3）和磷脂酸(PA)的总含量显著降低。随后研究人员比较了BDE-99和罗格列酮刺激的棕色/米色脂肪细胞之间的线粒体脂质谱，BDE-99处理组中FFA、LPE和磷脂酰丝氨酸（PS）的总含量显著升高。这些结果表明，与对照组和罗格列酮刺激组相比，BDE-99刺激的脂肪细胞线粒体中FFA和LPE的含量更高。