JNCI：与结直肠癌风险相关的炎症和代谢失调的代谢组学特征

• 在两个大型队列中获得与男性或女性相关的炎症和代谢失调的代谢组学特征。

• 11 种代谢物与CRC、炎症或代谢失调的生物标志物单独相关。

• 男性患CRC的风险与这两种特征的相关性相较于女性更为显著。

研究背景：

慢性炎症和肥胖相关的代谢失调在结直肠癌（CRC）的发展中起着至关重要的作用。血浆生物标志物，包括较高水平的C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL6）、肿瘤坏死因子受体超家族1B（TNFSRF1B）、生长分化因子15（GDF15）、C-肽（反映胰岛素的产生）和较低水平的脂联素与结直肠癌风险增加有关，尽管研究结果存在一些不一致。为了增强对炎症、代谢和CRC之间复杂联系的理解，需要进行高通量的代谢组学进行分析。

代谢物可能通过信号通路或调节支持肿瘤生长的营养环境来影响CRC的发病率。先前的研究探讨了血浆代谢物与CRC风险之间的前瞻性联系，包括一项评估人体测量相关的代谢组学特征与CRC之间的关联。识别这些关键的代谢途径可以为设计CRC拦截的靶向干预措施提供见解，并提供可能与炎症和代谢失调相关的其他病症的生物标志物。

该研究包含两个不同性别的研究队列，每个队列设置病例组以及年龄匹配的对照组。与对照组相比，病例组人群有更多的 CRC 家族史，之前接受过的内窥镜筛查次数较少，服用阿司匹林的次数也较少。与对照组相比，病例的体重指数（BMI）、腰围、血浆 C-肽、CRP、IL6、TNFRSF1B 和 GDF15 均较高，而血浆脂联素较低，男性的差异比女性更明显。

通过对男性（HPFS）和女性（NHS）进行分层聚类，显示与男性或女性中发生的 CRC 相关的单个代谢物与炎症标志物和代谢失调标志物之间的关系

研究人员发现11 种最有潜力的代谢物，它们是 CRC 发展过程中炎症和代谢失调途径的潜在介质：C16:0神经酰胺（d18:1）、C24:1神经酰胺（d18:1）、胆汁酸（甘胆酸和甘脱氧胆酸）、N-乙酰-L-丙氨酸、乙酰半乳糖胺、甲基化嘌呤衍生物（1-甲基鸟苷和 N2,N2-二甲基鸟苷）、嘧啶衍生物（假尿苷和 5-羟甲基-4-甲基尿嘧啶）和 N-氨基甲酰基-β-丙氨酸。有研究表明，上调的神经酰胺合成是肠上皮细胞调节干细胞增殖和潜在癌变的关键途径的一部分。胆汁酸甘氨胆酸和甘氨去氧胆酸之前与食用红肉和不健康的饮食模式有关，在小鼠模型中已被证明能促进炎症，在其他队列中也与发生 CRC 有关。假尿苷、1-甲基鸟苷和 N2,N2-二甲基鸟苷水平在流行性 CRC 患者中升高。5-羟甲基尿嘧啶是氧化损伤的副产物，在流行性 CRC 患者中升高。而对其他代谢物与CRC的联系较少，需要进一步研究。

总之，研究人员总结了炎症和代谢失调的代谢组学特征，并观察到男性患 CRC 的风险增加与这两个特征有关。这些特征的确定有助于更好了解与 CRC 相关的代谢通路，并有可能为开发针对 CRC 以及受慢性炎症和代谢失调影响的其他疾病的靶向干预措施提供信息。