Nature Metabolism：棕色脂肪组织喜欢吃“甜食”

2023年6月，加州大学欧文分校等单位的相关研究人员在《Nature Metabolism》（IF: 19.9）上发表了题为“Quantitative analysis of metabolic fluxes in brown fat and skeletal muscle during thermogenesis”的研究论文，通过对棕色脂肪和骨骼肌代谢产物通量的精确定量分析，揭示了产热过程中的底物使用情况。

亮点概述：

• 葡萄糖和乳酸为适应性产热提供了约85%的碳通量。
• 在冷适应过程中，棕色脂肪组织通过净消耗(除谷氨胺外)氨基酸显著增加氮吸收。
• 同位素示踪和功能研究表明，谷氨酷胺的分解代谢与经谷氨疏胺合酶催化的合成同时发生，从而避免了氨的积累，并提高了燃料的气化.

研究背景：

哺乳动物通过适应性产热来维持体温，而适应性产热是由肌肉颤抖急性介导的，但持续的寒冷暴露会使热量产生转向由棕色脂肪组织（BAT）执行的非颤抖产热（NST）。由于产热是一个高耗能的过程，BAT的激活对能量平衡和代谢稳态有显著影响。

BAT的激活与富含甘油三酯的脂蛋白的摄取有关，这些脂蛋白输送脂肪酸作为NST的主要燃料。最近有研究表明，在分解代谢条件下，脂蛋白衍生的脂肪酸而不是葡萄糖作为主要能量来源。

为了量化产热过程中的组织特异性代谢通量，研究人员使用小鼠建立了BAT和骨骼肌的动静脉（AV）代谢组学方法，并建立了四个独特的雄性小鼠队列：（1）热中性（TN）适应；（2）慢性冷（CC）适应；（3）TN适应，然后急性冷（AC）暴露；和（4）TN适应，然后进行紧急β3-肾上腺素受体药物治疗。随后对每个队列进行AV血液采样和LC-MS代谢产物定量。

动静脉代谢组学定义产热底物

研究表明，适应寒冷的小鼠中，葡萄糖被用作从头脂肪生成的前体，为BAT氧化产生脂肪酸。在冷适应过程中，脂蛋白衍生的脂肪酸和白蛋白结合脂肪酸的摄取贡献变得很小，只占碳流入量的大约5%。相反，碳流入的大部分由葡萄糖（约70%）和乳酸（约15%）组成。有两个可能会产生不同结果的参数：第一，暴露在寒冷中的时间，第二，是否进食或禁食。在急性冷暴露期间，产热脂肪细胞有大量的细胞内脂滴，脂肪酸很容易获得，但在冷适应状态下，大多数脂质储存被耗尽。其次，当食物充足时，呼吸交换率很高，这意味着用于维持新陈代谢的葡萄糖比脂质多。当食物稀少或在急性肾上腺素刺激期间，呼吸交换率下降，用于促进新陈代谢的脂质比葡萄糖多。考虑到这些点，本研究结果反映了基于碳水化合物的代谢，主要通过在寒冷条件下的高食物摄入来维持的。如果在长期禁食或喂食高脂肪饮食的小鼠中进行相同的动静脉代谢组学研究，结果很可能会有所不同。

BAT碳流入和流出的定量分析

此外，BAT在适应寒冷的条件下表现出显著的氨基酸代谢变化。氨基酸约占碳流入的8%，任何氨基酸都可以转化为三羧酸（TCA）循环的中间体，从而促进NST或其他合成代谢反应（如脂肪生成或蛋白质合成）。然而，氨基必须通过转氨作用去除，这可能会产生过量的有毒氮化合物。事实上，在热中性（NST可忽略不计的环境温度）下，氮流入与流出基本平衡；冷适应导致氮净流入量显著增加约12倍。肝脏可以以尿素的形式排出过量的氮，但没有检测到BAT释放出任何尿素或尿素循环中间体。相反，通过稳定同位素追踪，在冷适应小鼠中谷氨酸合成谷氨酰胺显著增加。尽管这可能只是反映了氨基酸代谢和TCA循环的不同速率，但也可能表明BAT的合成代谢重塑。除了代谢率的变化外，在寒冷适应过程中，BAT的大小也在增长；这涉及脂肪细胞从前体细胞分化、线粒体生物发生和细胞重塑，这些共同导致NST能力增加。这一复杂的过程严重依赖于mTORC1信号传导和蛋白酶体蛋白质量控制，这意味着氨基酸不仅需要作为产热的底物，还支持组织生长。

 BAT氮流入和流出的定量分析

最后，研究人员探究了BAT和骨骼肌之间的器官间串扰。发现肌肽和丝氨酸从肌肉中释放，它们先前已被证明会影响交感神经驱动并刺激脂肪组织褐变。这意味着肌肉在协调从颤抖产热到NST的转变中发挥着独特的作用。关于TCA循环中间体，琥珀酸出现在这种串扰中：它被肌肉净吸收，是BAT在冷适应后释放的唯一TCA中间体。此外，甘氨酸被冷适应小鼠的骨骼肌吸收，甘氨酸可通过谷胱甘肽合成来缓冲氧化应激，并防止肌肉萎缩。琥珀酸和甘氨酸通量的发现提出了关于产热过程中活性氧、氧化应激和蛋白稳定的问题，这需要进一步的研究来确定这种棕色脂肪-肌肉代谢产物交换的性质。

总之，该研究工作增强了我们对适应性产热的理解，并为未来代谢产物信号的研究奠定了基础。BAT和肌肉之间的串扰可能是针对能量消耗和代谢稳态的治疗干预措施的关键。