Cell: 重要脂质信号分子鞘氨醇-1-磷酸（S1P）的独特运输机制

研究背景

S1P是一种重要的信号脂类，它参与调控免疫系统、血管生成、听觉功能以及上皮和内皮屏障的完整性。细胞内合成的S1P必须从细胞中运出，进入体液循环，才能激活其受体启动脂质信号级联反应。2个主要协同转运蛋白超家族（MFS）成员参与S1P的输出：SPNS2主要在内皮细胞中输出S1P,而MFSD2B在红细胞和血小板中起作用。因此，了解SPNS2的运输机制和抑制方式，对于深入理解S1P信号通路及开发相关治疗手段具有重要意义。

研究人员利用冷冻电镜技术对人类SPNS2进行结构研究，解析了结合底物S1P和小分子抑制剂16d的向内开放状态、不结合底物的部分阻塞状态和向外开放状态。这些结构揭示了SPNS2在S1P转运循环中的结构变化（图1）。

SPNS2属于典型的MFS折叠构型，由12个跨膜区（TM）组成，分为2个伪对称的结构域。N-端包括TM1-6，C-端包括TM7-12。结构分析表明SPNS2的N-端和C-端间Asp220-Arg456，Thr226-Asp445和Tyr246-Gly333等氨基酸间的相互作用控制着转位通道的开启和关闭，在运输循环的构象转变中发挥关键作用。功能分析的结果进一步表明，SPNS2通过促进扩散的方式输出S1P，是一种与其他MFS脂质转运蛋白不同的机制。而SPNS2抑制剂16d，则是通过将其锁定在向内构象状态来减弱其转运活性（图2）。

    这项研究揭示了SPNS2介导的S1P转运，有助于先进SPNS2抑制剂的开发，为相关疾病的治疗提供了重要参考。