Nature Cell Biology: 单不饱和脂肪酸通过脂滴和过氧化物酶体协同调节以延长寿命

2023年5月，斯坦福大学等单位的相关研究人员在《Nature Cell Biology》（IF: 28.2）上发表了题为“Lipid droplets and peroxisomes are co-regulated to drive lifespan extension in response to mono-unsaturated fatty acids”的研究论文，揭示了一个涉及脂质稳态和寿命调节的细胞器网络，为延缓衰老提供了新的途径。

亮点概述：

单不饱和脂肪酸（MUFAs）可提高脂质存储组织中脂滴数量，脂滴数量增加对于MUFA诱导的长寿是必要的，且可以预测剩余寿命。

MUFAs的积累会改变膜脂质的成分（如具有醚键脂质的减少），从而降低氧化脂质的产生。

MUFAs的积累会上调过氧化物酶体的数量，其与脂滴存在共同调节，是寿命延长所必需的。

研究背景：

寿命受饮食的影响很大，特定的脂类对健康和长寿是有益的。富含单不饱和脂肪酸(MUFAs)的饮食，如地中海饮食中的橄榄油，与人类的长寿有关，并促进啮齿动物的长寿。特定的多不饱和脂肪酸(如油酸)也会延长秀丽隐杆线虫等无脊椎动物的寿命。然而，不同脂质种类对健康与长寿的影响机制仍不清楚。

MUFA的作用机制可能和参与脂肪储存和代谢的保守细胞器（如脂滴）有关。虽然已有研究评估了脂滴在衰老、年龄相关疾病和不同物种对应激源反应中的作用，但仍不清楚这些细胞器对健康的调节是否是有益的。此外，脂滴在MUFA介导的长寿中的重要性和作用方式在很大程度上尚未阐明。

为了评估脂滴的数量，研究人员首先使用了受激拉曼散射(SRS)——一种允许通过可视化碳-氢键的光谱方法来无标记成像脂质的技术。通过上调SCD1(秀丽隐杆线虫中的FAT-7)，即产生MUFAs的酶(通过敲降染色质调节子ASH2L(秀丽新杆线虫中的ash-2))，或下调分解MUFAs的酶FAT-2，以诱导MUFA积累。观察发现，通过ash-2或fat-2 RNA干扰(RNAi)的MUFA积累导致肠细胞(秀丽隐杆线虫的主要脂肪储存细胞)中具有高SRS强度的斑点数量增加。绿色荧光蛋白（GFP）融合的脂滴膜蛋白脱氢酶-3（DHS-3）常用于评估秀丽隐杆线虫中的脂滴，SRS信号识别的斑点与GFP荧光共定位表明这些斑点即是脂滴，MUFA的富集增加了肠组织中脂滴的数量。此外，这种脂滴数量的增加不受性别的影响且具有组织特异性。

MUFA上调肠道中脂滴的数量

研究人员随后探究了饮食中补充MUFA对脂滴数量的影响。发现饮食中补充油酸（一种存在于橄榄油和坚果中的顺式MUFA）可以上调肠道脂滴数量并延长寿命。相反，在饮食中补充反式油酸（一种存在于人造黄油和乳制品中的反式MUFA，已知对人类健康有有害影响）可以减少脂滴的数量，并不能延长寿命。因此，顺式MUFA（而非反式MUFA）会增加脂滴的数量，这与寿命延长有关。

那么脂滴数量的增加对MUFA诱导的寿命延长是否是必要的呢？研究人员靶向了对脂滴合成很重要的LIPIN1（秀丽隐杆线虫中的lpin-1）以及与脂滴生物发生的早期步骤有关的SEIPIN（线虫中的seip-1），lpin-1 RNAi敲低或seip-1敲低消除了MUFA积累导致的脂滴数量增加及寿命延长，表明脂滴数量的增加对于MUFA诱导的寿命延长是必要的。此外，参与脂滴水解的HSL（线虫中的hosl-1）或ATGL（线虫中为atgl-1）的耗竭导致脂滴数量增加，表现出轻微但显着的寿命延长。因此，脂滴数量的增加足以延长寿命。有趣的是，年轻个体或中年个体体内的脂滴数量还可以预测他们剩余的寿命，脂滴数量较多的个体显示出更长的剩余寿命。这些发现都表明脂滴这种细胞器对寿命的有益影响。

补充顺式MUFA（油酸）而不是反式MUFA（反式油酸）可增加脂滴数量并延长使用寿命

增加脂滴数量对于MUFA诱导的寿命是必要的，并且足以延长寿命

为了确定MUFAs如何影响全局脂质分布，研究人员从对照或ash-2 RNAi处理的中年/成年线虫中分离出所有脂质，使用液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）进行了非靶向脂质组学分析。结果发现，ash-2 RNAi积累的MUFA导致许多膜脂质的重塑，膜脂中MUFA/多不饱和脂肪酸（PUFA）的比率增加，以及具有醚键而不是经典酯键的特定膜脂质减少，而这些与脂质氧化减少有关。与此一致的是，在MUFA积累条件下，过氧化指数（衡量脂质氧化可能性的指标）降低。这些数据增加了MUFA积累可以减少脂质氧化的可能性。

研究人员随后通过对丙二醛(MDA;氧化脂质的降解产物)和4-羟基壬烯醛(4-HNE; 修饰蛋白质的氧化脂质的降解产物)的定量测量，以及观察碘化丙啶染色——检测细胞和膜完整性，证实了MUFAs可以对抗年龄依赖性的脂质氧化增加，并保持细胞和膜的完整性，这需要lpin-1参与脂滴合成。因此，MUFA通过降低醚类脂质和脂质氧化来影响脂质稳态，维持低水平脂质氧化可能是MUFA对寿命有益作用的重要组成部分。

富含 MUFA 的线虫的脂质组数据集揭示了膜脂质的变化并预测了脂质氧化的减少

接下来，研究人员探究了MUFAs是否诱导了其他可能与脂滴共同作用的保护机制。转录组分析显示，在MUFA积累条件下，过氧化物酶物也可能在MUFA延长寿命中发挥功能作用。GFP荧光实验证实，由于ash-2、fat-2缺失或油酸补充导致MUFA积累，致使肠道中过氧化物酶物的数量/功能增加。对过氧化物酶体功能至关重要的PEX5（线虫中为prx-5）和PEX19（线虫中的prx-19）的缺乏，则可以消除由MUFA积累带来的寿命延长。因此，MUFA不仅上调了肠道中的脂滴数量，还上调了过氧化物酶体数量/功能，过氧化物酶功能对于MUFA诱导的寿命是必要的。

最后，研究人员探究了脂滴和过氧化物酶体之间的关系，发现脂滴和过氧化物酶体响应生物体中的MUFAs而共同调节。靶向RNAi筛选鉴定了参与脂滴和过氧化物酶体共同调节的基因，并揭示了同时诱导这两种细胞器数量的增加对长寿有最佳的效果。