Frontiers in Immunology：杨菲/李纤团队揭示IRG1/衣康酸对神经性疼痛的镇痛作用及相关分子机制

慢性收缩神经损伤（CCI）小鼠脊髓中的衣康酸和顺乌头酸脱羧酶IRG1水平显著升高。Irg1缺乏会加重机械和热超敏反应。

外源性施用衣康酸衍生物衣康酸4-辛酯(4-OI)可减轻CCI小鼠的神经性疼痛。

衣康酸的镇痛作用通过Nrf2/白细胞介素（IL）-10/转录激活子3（STAT3）/β-内啡肽信号通路介导。

4-OI诱导的IL-10的上调主要来自于依赖Nrf2途径的脊髓神经元。

  研究背景：

神经性疼痛是由躯体感觉系统的损伤或疾病引起的，炎症反应对神经性疼痛的发生和发展具有重要意义。衣康酸是三羧酸（TCA）循环的代谢物，在巨噬细胞活化过程中产生，由顺式乌头酸脱羧酶免疫应答基因1（IRG1）负责编码。衣康酸是一种有效的免疫调节剂，具有抗炎作用。最近的一项研究表明，衣康酸二甲酯（一种衣康酸衍生物）可以抑制小鼠的神经炎症并减轻慢性疼痛。然而，内源性衣康酸在神经性疼痛中的作用和分子机制尚未完全阐明。

白细胞介素（IL）-10是一种细胞因子，可通过抑制炎症因子的产生来抑制疼痛反应。有研究发现I型干扰素驱动的IL-10可抑制脂多糖处理的巨噬细胞中衣康酸的合成，但衣康酸是否调节神经性疼痛中IL-10的表达和功能仍不清楚。

研究人员首先构建了慢性收缩神经损伤（CCI）小鼠模型，通过LC-MS和WB分析，发现CCI小鼠脊髓中的衣康酸、IRG1蛋白水平显著升高，表明脊髓内源性IRG1/衣康酸可能参与了CCI模型中疼痛超敏反应的发展。

为了探究CCI模型中内源性IRG1/衣康酸与疼痛行为之间的直接相关性，研究人员接着构建了Irg1^-/-小鼠，发现Irg1缺乏加重了机械和热超敏反应。研究人员还通过腹腔内和鞘内施用衣康酸衍生物衣康酸4-辛酯(4-OI)评估了外源性衣康酸的镇痛效果，发现外源性施用4-OI可减轻CCI小鼠的机械和热超敏反应，且没有性别差异。此外，脊髓施用4-OI减弱了CCI小鼠脊髓背角广动力范围 (WDR)神经元的C-成分反应和兴奋性的“短期敏化/上发条”现象。

CCI小鼠脊髓中衣康酸和IRG1含量增加

随后，研究人员探究了衣康酸的潜在镇痛机制，由于衣康酸被认为是炎症调节剂，IRG1/衣康酸的镇痛作用可能是通过免疫调节作用介导的。研究人员检测相关细胞因子及下游通路的蛋白水平发现，4-OI的治疗增加了IL-10的水平，并激活了脊髓中的转录激活子3（STAT3）/β-内啡肽通路。β-内啡肽是众所周知的内源性镇痛剂，表明4-OI的治疗可能通过IL-10/STAT3/β-内啡肽途径抑制神经性疼痛。研究人员进一步在IL-10^-/-小鼠中进行了验证，和预期一致，衣康酸的镇痛作用在IL-10^-/-小鼠中受损。

最后，研究人员探究了脊髓中衣康酸及IL-10的来源，发现CCI模型中内源性衣康酸可能由脊髓小胶质细胞产生，而增加的IL-10主要依赖于Nrf2途径从脊髓神经元分泌。

衣康酸通过激活Nrf2促进IL-10的神经元表达

综上所述，该研究发现，周围神经损伤后，脊髓衣康酸含量和IRG1蛋白表达水平显著升高。Irg1的缺乏加剧了神经损伤小鼠的机械性痛觉和热痛觉过敏。外源性给予衣康酸衍生物4-OI可通过Nrf2/IL-10/STAT3/β-内啡肽轴减少痛觉过敏。该研究为慢性疼痛的治疗提供了新的思路和药物靶点。

首都医科大学孙青宇和胡婷婷为该论文的共同第一作者，首都医科大学杨菲教授为该论文的第一通讯作者，首都医科大学李纤教授为该论文的共同通讯作者。