Communications Biology：冯英梅/税光厚揭示嘌呤代谢产物肌苷一磷酸可加快骨髓生成和急性胰腺炎进展

• 糖尿病 db/db 小鼠会发展为更严重的急性胰腺炎（AP），粒细胞/单核细胞祖细胞（GMP）增殖更为活跃。

• 24周时db/db小鼠骨髓微环境中富含嘌呤代谢物，GMP 细胞中肌苷一磷酸（IMP）含量增加。

• IMP 可通过对线粒体生物发生的影响以及Akt 的激活和磷酸化介导GMP的增殖。

• 靶向代谢组学显示，AP糖尿病患者的血浆单磷酸鸟苷水平显著升高。

•   研究背景: 

2型糖尿病（T2DM）除了高血糖和胰岛素外，还常伴有代谢紊乱、慢性炎症和血管衰竭。随着疾病的进展，慢性炎症持续存在，表现为髓细胞数量增加和淋巴细胞数量减少，这一过程称为偏斜骨髓生成。炎症细胞与促炎细胞因子、趋化因子、相关的酶一起，可加强糖尿病的进展和由此产生的血管并发症。已有研究表明，I型糖尿病小鼠出现高血糖诱导的骨髓生成和动脉粥样硬化进展。然而，代谢物对T2DM骨髓增生的影响尚不清楚。

为了剖析偏斜骨髓生成的血管和病理学，研究人员应用了糖尿病相关的急性胰腺炎 (AP) 模型。以前的研究表明糖尿病不仅是一个独立的危险因素，而且与 AP 的严重程度相关。研究人员将8周和24周龄db/db小鼠的骨髓细胞 (BMCs)注射到caerulein诱导的AP小鼠中，发现糖尿病的 db/db 小鼠会发展为更严重的AP。

糖尿病db/db小鼠发生更严重的急性胰腺炎

接着，为了确定造血干细胞和祖细胞 (HSPCs)的增殖是否是由糖尿病 db/db 小鼠的骨髓生成偏斜引起的，研究人员用一组标记对 BMCs 进行染色，并通过荧光激活细胞分选 (FACS)分析粒细胞/单核细胞祖细胞（GMP）的频率和细胞周期，发现GMP在糖尿病 db/db 小鼠骨髓中增殖更为活跃。

糖尿病db/db小鼠骨髓中粒细胞-单核细胞祖细胞的增殖状态

随后，研究人员使用基于液相色谱质谱 (LC/MS) 的代谢组学探究骨髓微环境的成分，以及来自 db/db 小鼠的 FACS 分选的 GMP 细胞的代谢状态。结果表明，24周时db/db小鼠骨髓微环境中富含嘌呤代谢物，而随着糖尿病的进展，db/db 小鼠的 GMP 细胞中的嘌呤代谢升高，肌苷一磷酸（IMP）含量增加。

24周龄db/db小鼠GMP细胞嘌呤代谢产物增加

在嘌呤代谢途径中，IMP在鸟苷一磷酸的合成中起关键作用。研究人员接着评估了嘌呤代谢物对 GMP 细胞的影响，发现通过IMP处理可在体外刺激cKit表达、核糖体S6激活、GMP增殖和Gr-1+粒细胞生成。且IMP 诱导的 GMP 细胞增殖是通过对线粒体生物发生的影响以及Akt 的激活和磷酸化介导的，IMP处理后可促进线粒体转录，诱导Akt活化。此外，在小鼠体内实验中，研究人员同样发现IMP可诱导GMP的增殖，且这种增值效应在腺苷酸琥珀酸合成酶 (ADSS)缺乏小鼠中更为显著。

肌苷一磷酸处理刺激GMP细胞增殖和Gr-1+粒细胞生成

最后，研究人员调查了嘌呤代谢物是否影响AP糖尿病患者的骨髓生成。通过代谢组学测量糖尿病患者（n =50）和/或AP（n =31）血浆样本中的嘌呤水平发现，与没有AP的糖尿病患者相比，患有AP的糖尿病患者血液中的琥珀酰腺苷水平降低了7%。相反，患有AP的糖尿病患者的 2'-脱氧鸟苷 5'-单磷酸水平比没有AP的糖尿病患者高25.2倍。单变量分析说明了这两种嘌呤代谢物与研究中患者血液中粒细胞比例之间的相关性。

糖尿病合并急性胰腺炎患者单磷酸肌苷与骨髓细胞数量的关系

综上所述，该研究发现关键的嘌呤核苷酸 IMP 不仅是腺苷一磷酸和鸟苷一磷酸合成的前体，而且还刺激 GMP 增殖，导致骨髓生成偏斜并加速糖尿病的 AP 进展。