Nature Medicine：代谢组学图谱预测个体多疾病的结果

代谢组学图谱可告知超出常规临床预测因素的多种常见疾病的风险。

代谢组学状态的模型校准和附加预测价值可转化为潜在的临床效用。

鉴定了包括2型糖尿病、全因痴呆在内的多种疾病的特异性代谢物图谱。

  研究背景：

风险分层是疾病预防的核心。虽然胆固醇等血液代谢物是心血管疾病风险的既定临床预测因子，但更多的代谢物与常见疾病表型有关。近年来，研究已经将代谢组学特征与衰老、疾病发作和死亡率联系起来，将人类血液代谢组学视为生理状态的直接反映。

最近的工作表明了跨疾病的广泛代谢基础，这表明了共同的病因。而代谢组学特征中包含的这种系统信息在常见疾病的风险预测中还没有得到充分考虑。

研究人员开发、训练和验证了一个深度残差多任务神经网络，以同时学习24 种疾病的特定疾病代谢组学状态，包括常见的代谢、血管、呼吸、肌肉骨骼和神经系统疾病和癌症。包含在24维向量中的标量代谢状态来自于168个循环代谢标记物，这些标记物在英国生物银行人群队列中约12万名个体中测量。研究人员通过将其整合到Cox比例风险（CPH）模型中，对所学代谢组状态进行了广泛的研究，为各个终点的风险建模，并与临床预测因子相结合。此外，研究人员从外部验证了四个独立队列的代谢组状态，并调查了它们的临床效用。

研究概况

预防的一个关键组成部分是识别具有高发病风险的个体，通常处于早期亚临床阶段。为了探究代谢组学状态是否告知疾病风险，研究人员评估了与观察期间事件发生率的联系。发现疾病特异性代谢组学状态对除乳腺癌以外的所有研究终点的风险轨迹进行了分层，最显著的是2型糖尿病（T2D）、肾病和心力衰竭。

此外，该代谢组学信息可与临床预测因子相结合，CPH疾病风险模型分析显示，对于15个终点的10年结果预测，无论有无确定的代谢贡献，年龄和性别以及代谢组学状态的组合等于或优于已确定的预测因子。

代谢组学状态的预测值取决于终点

虽然区分很关键，但任何风险模型的临床效用都取决于校准和选择适当的干预阈值。英国生物银行作为世界上最大和最全面的人群队列之一，使研究人员能够在广泛的临床合理干预阈值上高精度地估计临床效用。此外，研究人员还计算了决策曲线以评估将代谢组学信息添加到预测模型的益处。代谢组学状态为包括T2D、痴呆和心力衰竭在内的八种常见疾病的综合临床变量添加了预测信息。决策曲线分析表明，预测改进具有转化为广泛潜在决策阈值的临床效用。

代谢组学状态的模型校准和附加预测值转化为潜在的临床效用

为了了解24种研究疾病背景下的个体代谢物，研究人员调查了全局代谢物属性，发现大多数高影响的代谢物与多种疾病有关: 血浆中具有持续高贡献水平的代谢物包括谷氨酰胺，甘氨酸和酪氨酸，与碳水化合物代谢相关的代谢物、白蛋白、肾功能标志物肌酐、糖蛋白乙酰化 (GlycA ) 、丙酮和乙酰乙酸。此外还涉及脂肪酸(FA)如亚油酸(LA)和多种脂蛋白成分。对于代谢组学状态具有高鉴别价值的疾病，预测的代谢物贡献显著高于鉴别代谢组学信息很少的疾病。

代谢组学状态分析提供与疾病风险相关的代谢物谱

总之，该研究工作证明了代谢组学图谱作为一种多疾病分析的潜力和局限性，可同时告知许多常见疾病的风险。