Frontiers in Physiology：李旻典团队揭示饮食性肥胖中脂肪组织的昼夜节律特征

高脂饮食（HFD）喂养小鼠脂肪组织中的节律通路以昼夜节律、核糖体生物发生和核小体组织为代表，而低脂饮食 (LFD)中的节律通路以骨髓细胞功能为代表。

除 Clock 外，大多数生物钟基因在 HFD 喂养小鼠的脂肪组织中表现出强烈的昼夜节律。

尽管Clock基因在肥胖小鼠脂肪组织中的转录节律丧失，但CLOCK蛋白仍表现出稳健的昼夜振荡。

甘油三脂（TAG）水解酶 Ces1d 催化的脂质代谢是饮食逆转激活的关键昼夜节律特征。

  研究背景：

众所周知，昼夜节律紊乱是与高热量摄入相关的代谢疾病发病机制的基础。高脂饮食 (HFD) 喂养会破坏食物摄入的昼夜节律并产生致病后果，这可以通过限时喂养或在一天的活跃期限制喂养来预防。HFD可以降低脂肪组织和肝脏中外周时钟的振幅，并且脂肪时钟似乎比肝脏时钟更容易受到抑制。肝脏昼夜节律的重编程已被广泛研究。HFD 损害核心时钟转录因子的染色质结合能力，并通过代谢核受体(包括过氧化物酶体增殖物激活的受体)在转录组中产生从头振荡。

最近的研究发现，外周器官在调节每个器官的昼夜节律方面表现出独特的适应倒置进食的能力。因此，有必要探讨 HFD 喂养中脂肪组织是否以及如何重组昼夜节律，以及逆转到低脂饮食(LFD)时昼夜节律的动态。

研究人员建立了一个饮食逆转的小鼠模型。12只C57BL/6J雄性小鼠被喂食 HFD 13周后，被平均随机分配到饮食逆转组（低脂饮食 (LFD)）与对照组（HFD）再喂食7天。整个喂养期结束时，与HFD小鼠相比，LFD小鼠的体重变化率达到稳定状态，体重减轻了8.16%。 研究人员分别在ZT0和ZT12采集了小鼠内脏脂肪组织（VAT）。RNA测序在VAT中检测到109个稳健的差异表达基因（DEG），分层聚类确定了四个DEG聚类。进一步对VAT样品进行中性脂质和酰基辅酶A（acyl-CoA）的定量分析，共检测到43种差异调节的脂质。这些脂质的种类包括acyl-CoA、胆固醇酯、甘油二酯（DAG）和甘油三酯（TAG）。

饮食逆转和饮食时间对饮食诱导的肥胖小鼠脂肪组织转录和脂质变化的影响

接下来，研究人员试图确定VAT中的昼夜节律特征以及HFD和LFD背景下这些特征的相互作用。ZT12和ZT0之间的DEG被视为昼夜变化。LFD组有2400多个日间基因，HFD组只有203个，两组重叠部分有42个日间基因。这些共享的DEG包括昼夜节律时钟的许多组成部分，包括Dbp、Tef、Nr1d1、Nr1d2等。基因富集分析（GSEA）显示，昼夜节律、核糖体生物生成以及核小体组织和组装代表了HFD组中ZT12和ZT0之间差异调节的主要生物过程，而LFD组中最丰富的日间途径与髓系白细胞生物学和促炎细胞因子的产生有关。HFD组的转录组特征表明，除Clock外，大多数生物钟基因在肥胖小鼠的VAT中表现出强烈的昼夜节律，而LFD饮食逆转恢复了时钟mRNA的昼夜节律。此外，以Rpl36的表达为代表的核糖体生物生成可能以饮食依赖的方式在肥胖小鼠的VAT中表现出昼夜节律。

高脂饮食和饮食逆转对脂肪组织中昼夜转录组的影响

随后，研究人员对另一组 HFD 喂养小鼠的 mRNA 和蛋白质分析中证实，在肥胖小鼠脂肪组织中，尽管Clock基因的转录节律丧失，但CLOCK蛋白仍表现出稳健的昼夜振荡。

尽管在肥胖小鼠的脂肪组织中失去了转录节律，CLOCK 蛋白仍表现出强烈的节律

脂肪组织的多组学N-综合监督分析

总之，该研究工作定义了饮食诱导的肥胖小鼠脂肪组织中的昼夜节律特征，以及脂肪组织转录组和脂质组在营养均衡控制饮食逆转后的灵活性，从而揭示了肥胖期间潜在的时钟调节组织特异性途径。