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Nature Metabolism: ​代谢信使:内源性大麻素

2022年7月,西班牙Hospital del Mar医学研究所等单位的相关研究人员在《Nature Metabolism》(IF: 19.9)上发表了题为“Metabolic Messengers: endocannabinoids”的综述文章,简要概述了内源性大麻素在组织、细胞和亚细胞依赖性机制中的代谢作用。

大麻是最古老的栽培植物之一,在1800年代将该植物引入西方药典之后,从上世纪中叶开始,现代科学提供了重要发现。描述植物活性成分(大麻素,如具有精神活性的 Δ9-四氢大麻酚、THC 等)、细胞 1 型和 2 型大麻素受体(CB1  CB2)以及内源性脂质配体(内源性大麻素)的化学结构及其合成和降解机制是历史性的里程碑发现,定义了一个广泛的调节网络,即所谓的内源性大麻素系统(ECS)。体内发生的大部分过程都涉及内源性大麻素信号的激活。

CB1和CB2是七跨膜G蛋白偶联受体 (GPCR),它们最初是作为外源植物来源(例如 THC)或合成大麻素的细胞靶点被发现的。这一发现暗示了内源性配体的存在,这些配体很快被鉴定为花生四烯酸的脂质衍生物,称为内源性大麻素。研究最多的内源性大麻素是 2-花生四烯酸甘油 (2-AG) 和花生四烯酸乙醇胺 (AEA)。

大麻素研究的时间表



内源性大麻素信号在全身能量代谢中的作用

内源性CB1受体信号传递是一个有效的系统,可以调节身体代谢以积累能量储备。内源性大麻素可以改变行为,增加食物摄入(尤其是美味和能量丰富的食物),有利于脂肪系统中的脂肪积累,调节从唾液到肠道中的营养吸收和消化,减少肌肉中的葡萄糖使用,增加肝脏的脂肪生成,增加胰腺的胰岛素分泌。

内源性大麻素的靶位和代谢活动

  •  大脑中的内源性大麻素信号传导 

下丘脑和其他大脑区域中的大脑CB1受体在控制食欲、能量积累和享乐性进食行为中起关键作用。根据CB1受体所在的大脑区域和/或细胞类型,对食物摄入或能量平衡的控制可能会非常不同。下丘脑是调节食物摄入和能量平衡的主要大脑中枢。下丘脑CB1受体在许多亚核中表达,它们可以潜在地控制不同的身体代谢过程。此外,交感神经系统中的CB1受体也可以调节食物摄入。

  •  脂肪组织中的内源性大麻素信号传导 

脂肪细胞表达参与能量代谢的CB1受体。药理学CB1受体阻断增加白色脂肪组织中脂联素信使mRNA的表达,表明CB1受体通常抑制脂联素活性。此外CB1依赖性机制增加脂肪细胞中的脂蛋白脂肪酶活性,从而增强脂肪储存。CB1受体还调节脂肪衍生激素如瘦素的释放,瘦素主要由脂肪细胞产生,在中枢和外周能量稳态中起关键作用。总体而言,脂肪细胞CB1受体的特异性靶向在脂肪细胞、免疫细胞和交感神经系统之间的串扰中起关键作用,代表了一种有趣的潜在治疗肥胖和代谢综合征的方法。

  •  肝脏中的内源性大麻素信号传导 

在肝脏中,在致肥胖条件下、高脂肪饮食或酒精诱导的肝脂肪变性下内源性大麻素信号传导会增加。此外,缺乏肝CB1受体的动物暴露于高脂肪饮食不会导致血脂异常、胰岛素/瘦素抵抗或肝脂肪变性,这些是与饮食诱导的肥胖相关的关键代谢后果。对患有肝脂肪变性的人类患者的研究也发现内源性大麻素水平和肝CB1受体表达增加。肝CB1受体也有助于控制胆汁酸代谢,而胆汁酸可以控制某些内源性大麻素的水平。然而,内源性大麻素信号传导与胆汁酸成分之间的联系及其对体重控制的影响仍然未知。

  •  其他外周部位的内源性大麻素信号传导 

ECS也存在于其他外周组织中,例如胃肠道(GI),它们调节运动、酸和液体释放、炎症、血管舒张,还通过肠-脑迷走神经轴调节食物摄入。此外,作用于胃肠道的内源性大麻素会影响与全身能量代谢密切相关的激素的分泌,如生长素释放肽、CCK和GLP-1,从而在器官间内分泌交流过程中发挥关键作用。外周和大脑之间的神经元双向通信也受内源性大麻素信号传导的控制,已有证据表明交感神经和副交感神经系统都参与了其对新陈代谢和行为的影响。ECS 也因其对血糖控制的贡献而闻名,主要是通过直接调节胰腺朗格汉斯胰岛的内分泌细胞类型。ECS还控制成人海马神经发生和发育过程,这代表了有助于塑造代谢功能的其他潜在机制。

  •  其他外周部位的内源性大麻素信号传导 

线粒体相关CB1受体 (mtCB1) 的存在在2012年被确定。迄今为止,mtCB1 的功能性存在已在不同的组织和细胞类型中得到验证。例如,mtCB1与调节精子的运动和其他功能、肌肉中的耗氧量调节以及卵巢细胞中的孕酮产生有关,最近有人认为这对外周激素调节有影响。内源性大麻素不仅可以通过细胞质膜上典型的GPCR样信号传导来调节身体能量代谢,而且它们还可以利用细胞能量转化的调节作为信号通路来控制器官功能,并在大脑中决定行为选择。到目前为止,在其他行为过程中,大脑中的mtCB1活动已参与调节食物摄入、海马记忆、社交互动、伤害感受和运动控制。

  •  内源性大麻素和线粒体功能 

大脑是身体最复杂的器官,因此对生物能量的需求非常高。许多脑细胞有助于生物能量作用,但神经胶质细胞,特别是星形胶质细胞,是哺乳动物中枢代谢功能的主要效应物。神经元和星形胶质细胞呈现不同的代谢程序。对于生物能量需求,星形胶质细胞主要依赖糖酵解,而神经元主要使用线粒体氧化磷酸化 (OXPHOS) 途径。OXPHOS除了是ATP生成的主要位点外,还积极产生具有生理信号特性的活性氧 (ROS)。线粒体复合物 I (CI) 是生理条件下ROS产生的重要位点,可通过与复合物 III (CIII) 组装来调节。在星形胶质细胞中,CI与CIII 部分分解,确定了低OXPHOS能量效率,但在生理条件下产生高 ROS。 对于ROS的形成,CI需要一个完整的 N 模块,即负责从 NADH(H+) 接受电子的复合物的功能域。星形胶质细胞中mtCB1的激活导致CI N模块稳定性的丧失,而不影响Q模块和P模块的稳定性。早期的研究表明,CI N模块亚基 NDUFS4 的蛋白激酶A (PKA)依赖性磷酸化是维持CI活性所必需的。有趣的是,mtCB1 的激活导致NDUFS4去磷酸化,这完全解释了CI N模块稳定性的丧失和星形胶质细胞中线粒体ROS形成的损害。mtCB1诱导的ROS减少会导致缺氧诱导因子 1α (HIF1α)不稳定并削弱星形胶质细胞的糖酵解,导致星形胶质细胞乳酸释放减少,最终导致神经元生物能量下降。

不同的 CB1R 信号级联及其功能

新陈代谢可以定义为“为了维持生命而在生物体内发生的化学过程”。内源性大麻素无疑是细胞和全身水平的重要代谢分子。关于内源性大麻素信号传导的新旧发现开辟了令人兴奋的途径,这将使我们更好地了解代谢调节,并设计出治疗代谢紊乱的创新治疗方法。此外,越来越多的证据表明,许多迄今为止被忽视的代谢成分的疾病实际上涉及不同水平的细胞代谢改变。因此,内源性大麻素在控制这一功能中的作用将扩大我们对大麻素相关药物治疗特性的理解。


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